De ACTS-studie: N-acetylcysteïne (NAC) en nachtspalken als niet-operatieve behandeling voor carpaal tunnelsyndroom (ACTS)

Inleiding: Carpaaltunnelsyndroom (CTS) is het meest voorkomende en meest bestudeerde perifere zenuwbeknellingssyndroom, waarbij naar schatting 10-20% van de algemene bevolking minstens één keer in hun leven klinische symptomen van CTS heeft. Klassiek presenteert het zich met symptomen van nachtelijke gevoelloosheid en tintelingen in de verdeling van de nervus medianus, vaak voortschrijdend tot meer constante paresthesieën, zwakte en pijn in de hand en/of pols, en uiteindelijk atrofie van de nar-spier. Er is een robuuste en voortdurend groeiende hoeveelheid onderzoek beschikbaar over de klinische presentatie, diagnose en behandeling van CTS. Conservatieve, niet-operatieve behandelingsstrategieën, waaronder nachtspalken en injecties met corticosteroïden, hebben een significant klinisch voordeel aangetoond bij het verbeteren van de ernst van CTS-symptomen en het voorkomen van de noodzaak van een carpale tunnel release (CTR) operatie. Veel patiënten met milde tot matige CTS zullen echter nog steeds CTR krijgen als gevolg van het mislukken van conservatieve maatregelen of een gebrek aan werkzaamheid op de lange termijn. N-acetylcysteïne (NAC) is een veilige en uiterst goed verdragen verbinding die werkt als een krachtige antioxidant en is gebruikt bij de behandeling van vele aandoeningen, waaronder, maar niet beperkt tot paracetamoltoxiciteit, verschillende psychiatrische stoornissen, de ziekte van Alzheimer en polycysteus ovariumsyndroom . Merk op dat sommige onderzoeken met diermodellen hebben aangetoond dat NAC effectief is in het verminderen van oxidatieve stress en mogelijk het herstel van perifere zenuwbeschadigingen versnelt. Dit rechtvaardigt het overwegen van het potentieel van NAC om het herstel van perifere zenuwen te beïnvloeden bij de niet-operatieve behandeling van mild tot matig carpaaltunnelsyndroom. Gezien de veiligheid van NAC en veelbelovende hypothesen die neuroprotectieve en neuronale groeibevorderende effecten op perifere zenuwen suggereren, stellen de onderzoekers het volgende project voor om te onderzoeken of suppletie met orale NAC naast standaard nachtspalken de functionele resultaten significant verbetert voor milde tot matige CTS wanneer in vergelijking met alleen spalken.

Methoden: Deze studie zal een gerandomiseerde, dubbelblinde, parallelle groep, placebo-gecontroleerde klinische studie bij mensen zijn. Deelnemers aan deze studie zullen op vrijwillige basis worden geworven door personeel, bewoners en onderzoeksassistenten van zowel de polikliniek Plastische Chirurgie, de wachtlijst voor de Plastische Chirurgiekliniek en de Neurologiekliniek in het Queen Elizabeth II Health Sciences Center, Halifax Infirmary, in Nova Scotia, Canada. Dit zijn zowel patiënten die wachten op overleg met een handchirurg voor het overwegen van het vrijgeven van de carpale tunnel als patiënten die al zijn beoordeeld door een handchirurg maar nog een proef met nachtspalken moeten ondergaan.

Voor de doeleinden van deze studie zal een diagnose van milde tot matige CTS voornamelijk worden bepaald door de klinische geschiedenis van enige intermitterende of aanhoudende gevoelloosheid in de distributie van de medianuszenuw en/of pijn in de hand of pols. Klinische onderzoeksbevindingen die consistent zijn met een diagnose van CTS worden bepaald door een CTS-6-score van 12 of hoger, wat een kans van ten minste 80% op een diagnose van CTS aangeeft.

Na identificatie van de in aanmerking komende deelnemers, worden zij door een onderzoeksassistent geïnformeerd over de aard van het onderzoek en de voorgestelde interventie en zowel mondeling als schriftelijk ingestemd met deelname aan het onderzoek. Ze ondergaan gepermuteerde blokrandomisatie naar ofwel de placebogecontroleerde ofwel de experimentele groep in een verhouding van 1:1. De deelnemers en artsen/beoordelaars worden gemaskeerd voor toewijzing aan deelnemersgroepen.

Basislijnvariabelen zullen van elke deelnemer worden verzameld, waaronder leeftijd, geslacht, rookstatus, eerdere diagnoses van carpaal tunnelsyndroom, welke kant is aangedaan of bilaterale ziekte, welke kant zal worden gespalkt afhankelijk van de ernst, eerdere behandelingen voor carpaal tunnelsyndroom op beide studie en niet-studie ledemaat (indien bilaterale ziekte), klinische en elektrodiagnostische ernst van CTS, duur van de symptomen, aard van aanvang, eventuele huidige pijnstillers voor zowel CTS-symptomen als niet-CTS-gerelateerde pijn, arbeidsstatus en comorbiditeiten.

Evaluatie voorafgaand aan de behandeling: zodra de deelnemers geïnformeerde toestemming hebben gegeven en gerandomiseerd zijn, wordt hen gevraagd een baseline Boston Carpal Tunnel Questionnaire (BCTQ) in te vullen. Alle patiënten krijgen een recept voor een polsspalk en 8 weken lang NAC-tabletten of een placebo.

Evaluatie na de behandeling: Na acht weken vindt er een follow-up plaats door de chirurg naar wie de patiënt was verwezen voor het vrijgeven van de carpale tunnel. Deelnemers wordt gevraagd om nog een BCTQ in te vullen om te worden vergeleken met hun basisscore. Op dit moment kunnen patiënten beslissen of ze door willen gaan met een carpaletunneloperatie of de chirurgische behandeling willen uitstellen.

Voor patiënten die niet besluiten om door te gaan met een carpaletunneloperatie, zal een secundaire uitkomstmaat een follow-up na 6 maanden omvatten, op welk moment de onderzoekers de door de patiënt gerapporteerde resultaten zullen verzamelen, waaronder conversie naar chirurgie, voortgezet gebruik van conservatieve behandelingsmodaliteiten, waaronder nachtelijke spalken of andere behandelingsmodaliteiten, en door de patiënt gerapporteerde resultaten in de vorm van een definitieve BCTQ als er geen operatie werd uitgevoerd.

Uitkomstmaten: De primaire uitkomstmaat in deze studie is de algehele score voor de ernst van de symptomen en handfunctiebeperkingen zoals bepaald door de BCTQ acht weken na aanvang van de nachtspalktherapie. Een secundair resultaat is de verhouding van conversie naar chirurgie versus voortzetting van conservatieve behandeling of helemaal geen behandeling.

Gegevensanalyse: voor demografische basisvariabelen zullen de onderzoekers beschrijvende statistieken gebruiken (gemiddelden met standaarddeviaties voor continue variabelen of frequentie met percentages voor categorische variabelen) en groepsovereenkomsten beoordelen. Waar van toepassing zullen T-test en chikwadraattesten worden gebruikt om significante verschillen in de demografische basislijn te bepalen. De primaire tussengroepsanalyse zal worden uitgevoerd met meervoudige lineaire regressie met aanpassingen voor leeftijd bij randomisatie, geslacht, symptoomduur en baseline BCTQ-score, met als doel significante verschillen in verbeteringen in de BCTQ-score tussen de behandelings- en controlegroep te identificeren bij acht weken en zes maanden, indien van toepassing. De onderzoekers zullen ook na acht weken en zes maanden onderzoeken of de verhouding tussen conversie en operatie significant is. De significantie wordt ingesteld als een p-waarde

Steekproefgrootte: Gebaseerd op de INSTINCTS-studie van Chesterson en collega's, vereist deze studie in totaal 240 deelnemers (120 per groep). De onderzoekers streven ernaar een verbetering van 15% of meer in de BCTQ te detecteren ten opzichte van de veronderstelde basislijnwaarde van 2,9 (schaal 1-5, SD 1,0). Dit zou een vermindering van 0,9 punt (30%) betekenen in de groep met NAC plus spalk en een vermindering van 0,45 punt (15%) in de groep met placebo plus spalk, met een gepoolde SD van 1,0 en een gemiddeld verschil van 0,45. Het vermogen wordt vastgesteld op 90%, de tweezijdige significantie op 5% en er wordt een verlies voor follow-up van 15% verwacht. De rekrutering van 120 deelnemers voor zowel de placebogecontroleerde als de NAC-groep zal voornamelijk afkomstig zijn uit de praktijk van een eenhandschirurg (DT) en de praktijken van verschillende lokale neurologen. De primaire handchirurg (DT) heeft een voorlopige audit van zijn praktijk afgerond en heeft vastgesteld dat hij in het afgelopen jaar 200 CTR's heeft voltooid in de kliniek voor kleine ingrepen.

Sterke punten en beperkingen: Deze studie heeft een robuuste steekproefomvang, minimale kans op verlies van deelnemers en sterke klinische toepassingen in de vorm van een minimaal invasieve aanvulling op nachtspalken als een conservatieve behandeling voor mild tot matig carpaaltunnelsyndroom. Deze studie is beperkt omdat de primaire uitkomstmaat relatief subjectief is, ondanks het feit dat de BCTQ een gevalideerde tool is die klinisch is toegepast in gerenommeerde onderzoeken. Bovendien kan de ernst van de ziekte voorafgaand aan de behandeling, ondanks controle voor variabiliteit tussen groepen in de uitgangsfunctie, zeker van invloed zijn op de mate van respons op conservatieve maatregelen en de resultaten verwarren.

Ethische overwegingen: aangezien de deelnemers aan deze studie al besloten hebben om onderzoek en behandeling voor hun carpaletunnelsyndroom voort te zetten voordat ze op de hoogte zijn gebracht van en toestemming hebben gegeven voor onze studie, is er een verwaarloosbaar ethisch conflict wanneer een patiënt wordt blootgesteld aan tests en behandelingen die anders hadden ze het niet gehad. Deelnemers die hiervoor in aanmerking komen, krijgen de standaardinformatie over de risico's en voordelen van zowel het uitvoeren als het uitstellen van een carpaletunneloperatie en zullen niet worden uitgesteld of een operatie worden geweigerd als ze ervoor kiezen om niet aan het onderzoek deel te nemen. Wel wordt erkend dat er een kleine mogelijkheid bestaat om patiënten in gevaar te brengen door medicatie toe te dienen. NAC is een veilige, niet-toxische stof gebleken met weinig tot geen gerapporteerde bijwerkingen op korte of lange termijn. Deelnemers krijgen zoveel informatie over de mogelijke interventie als nodig is en krijgen het recht om zich op elk moment terug te trekken uit het onderzoek zonder enige gevolgen voor hun medische zorg.