ACTS-försöket: N-acetylcystein (NAC) och nattskena som en icke-operativ behandling för karpaltunnelsyndrom (ACTS)

Inledning: Karpaltunnelsyndrom (CTS) är det vanligaste och mest studerade perifera nervknäppningssyndromet, med uppskattningar mellan 10-20 % av den allmänna befolkningen som har kliniska symtom på CTS minst en gång i livet. Klassiskt visar det sig med symtom på nattlig domningar och stickningar i distributionen av medianusnerven, som ofta utvecklas till mer konstanta parastesier, svaghet och smärta i handen och/eller handleden, och så småningom muskelatrofi. Det finns en robust och ständigt växande mängd forskning om klinisk presentation, diagnos och hantering av CTS. Konservativa, icke-operativa hanteringsstrategier, inklusive nattskena och kortikosteroidinjektioner, har visat betydande kliniska fördelar för att förbättra svårighetsgraden av CTS-symtom och förhindra behovet av karpaltunnelfrisättningskirurgi (CTR). Men många patienter med mild till måttlig CTS kommer fortfarande att ha CTR på grund av misslyckande med konservativa åtgärder eller brist på långsiktig effekt. N-acetylcystein (NAC) är en säker och extremt vältolererad förening som fungerar som en kraftfull antioxidant och har använts vid behandling av många tillstånd inklusive, men inte begränsat till paracetamoltoxicitet, olika psykiatriska störningar, Alzheimers sjukdom och polycystiskt ovariesyndrom . Observera att vissa studier med djurmodeller har visat att NAC är effektiv för att minska oxidativ stress och potentiellt påskynda återhämtningen av perifera nervskador. Detta motiverar övervägande av NAC:s potential att påverka perifer nervåterhämtning vid icke-operativ behandling av mild till måttlig karpaltunnelsyndrom. Med tanke på säkerheten hos NAC och lovande hypoteser som föreslår neuroprotektiva och neuronal tillväxtfrämjande effekter på perifera nerver, föreslår utredarna följande projekt för att undersöka om tillskott med oral NAC utöver standard nattskena signifikant förbättrar funktionella resultat för mild till måttlig CTS när jämfört med skenning ensam.

Metoder: Denna studie kommer att vara en randomiserad, dubbelblind, parallellgrupps-, placebokontrollerad klinisk prövning på människa. Deltagare till denna studie kommer att rekryteras av personal, invånare och forskningsassistenter på frivillig basis från både poliklinisk plastikkirurgisk klinik, plastikkirurgiklinikens väntelista och neurologkliniken vid Queen Elizabeth II Health Sciences Center, Halifax Infirmary, i Nova Scotia, Kanada. Dessa kommer att inkludera patienter som både väntar på konsultation med en handkirurg för övervägande av karpaltunnelfrisättning och patienter som redan har utvärderats av en handkirurg men som ännu inte har genomgått en prövning av nattskena.

För syftet med denna studie kommer en diagnos av mild till måttlig CTS primärt att bestämmas av klinisk historia av intermittent eller ihållande domningar i distributionen av medianusnerven och/eller smärta i handen eller handleden. Kliniska undersökningsfynd som överensstämmer med en diagnos av CTS kommer att bestämmas av en CTS-6-poäng på 12 eller högre, vilket indikerar minst 80 % chans för diagnos av CTS.

Efter identifiering av berättigade deltagare kommer de att informeras om studiens karaktär och den föreslagna interventionen och samtyckes både muntligt och skriftligt att delta i studien av en forskningsassistent. De kommer att genomgå permuterad blockrandomisering till antingen den placebokontrollerade eller experimentella gruppen i ett 1:1-förhållande. Deltagarna och läkare/bedömare kommer att maskeras för att delta i grupptilldelningen.

Baslinjevariabler kommer att samlas in från varje deltagare inklusive ålder, kön, rökstatus, tidigare diagnoser av karpaltunnelsyndrom, vilken sida som är påverkad eller bilateral sjukdom, vilken sida kommer att genomgå skenning enligt svårighetsgrad, tidigare behandlingar för karpaltunnelsyndrom på både studie och icke-studie lem (om bilateral sjukdom), klinisk och elektrodiagnostisk svårighetsgrad av CTS, symtomens varaktighet, typ av debut, eventuella aktuella smärtmediciner för både CTS-symtom och icke-CTS-relaterad smärta, sysselsättningsstatus och samsjukligheter.

Utvärdering före behandling: När deltagarna har gett informerat samtycke och randomiserats kommer de att bli ombedda att fylla i ett baslinjeformulär för Boston Carpal Tunnel (BCTQ). Alla patienter kommer att få ett recept på en handledsskena och 8 veckors leverans av antingen NAC-tabletter eller placebo.

Utvärdering efter behandling: Uppföljning kommer att ske efter åtta veckor av den kirurg som patienten remitterades till för övervägande av karpaltunnelfrisättning. Deltagarna kommer att uppmanas att slutföra ytterligare en BCTQ för att jämföras med deras baslinjepoäng. Vid denna tidpunkt kan patienter bestämma om de vill fortsätta med karpaltunnelfrisättningskirurgi eller skjuta upp kirurgisk behandling.

För patienter som inte bestämmer sig för att fortsätta med operation för frisättning av karpaltunnel kommer ett sekundärt utfallsmått att inkludera en uppföljning efter 6 månader, då utredarna kommer att samla in patientrapporterade resultat inklusive konvertering till operation, fortsatt användning av konservativa behandlingsmetoder inklusive natt skena eller andra behandlingsmetoder och patientrapporterade resultat i vägen för en slutlig BCTQ om operation inte genomfördes.

Resultatmått: Det primära utfallsmåttet i denna studie kommer att vara det övergripande betyget för symtomens svårighetsgrad och handfunktionsbegränsningar som fastställts av BCTQ åtta veckor efter initiering av nattlig splintbehandling. Ett sekundärt resultat kommer att vara förhållandet mellan konvertering till kirurgi kontra fortsatt konservativ behandling eller ingen behandling alls.

Dataanalys: För demografiska baslinjevariabler kommer utredarna att använda beskrivande statistik (medel med standardavvikelser för kontinuerliga variabler eller frekvens med procentsatser för kategoriska variabler) och bedöma mellan grupplikheter. T-test och chi-kvadrat-tester, där så är lämpligt, kommer att användas för att fastställa signifikanta skillnader i baslinjedemografi. Den primära mellangruppsanalysen kommer att göras med multipel linjär regression med justeringar gjorda för ålder vid randomisering, kön, symtomvaraktighet och baslinje BCTQ-poäng, med syfte att identifiera signifikanta skillnader i förbättringar i BCTQ-poäng mellan behandlings- och kontrollgruppen vid åtta veckor och sex månader, i förekommande fall. Utredarna kommer också att undersöka betydelsen av förhållandet mellan konvertering och operation vid åtta veckor och sex månader. Signifikans kommer att sättas som ett p-värde

Provstorlek: Baserat på INSTINCTS-studien av Chesterson och kollegor, kommer denna studie att kräva totalt 240 deltagare (120 per grupp). Utredarna kommer att sträva efter att upptäcka en förbättring på 15 % eller mer av BCTQ från antaget baslinjevärde på 2,9 (skala 1-5, SD 1,0). Detta skulle innebära en minskning med 0,9 punkter (30 %) i gruppen med NAC plus skenor och en minskning med 0,45 punkter (15 %) i gruppen med placebo plus skenor, med en poolad SD på 1,0 och en medelskillnad på 0,45. Effekt kommer att sättas till 90 %, dubbelsidig signifikans till 5 %, och en förlust på 15 % att följa upp kommer att förväntas. Rekrytering av 120 deltagare för både placebokontrollerade och NAC-grupper kommer i första hand att ske från praktiken av en handkirurg (DT) och praktiken av flera lokala neurologer. Den primära handkirurgen (DT) har genomfört en preliminär granskning av sin praktik och har fastställt att han under det senaste året slutförde 200 CTR på kliniken för mindre ingrepp.

Styrkor och begränsningar: Denna studie kommer att ha en robust provstorlek, minimal potential för förlust av deltagare och starka kliniska tillämpningar i form av ett minimalt invasivt komplement till nattskena som en konservativ behandling för mild till måttlig karpaltunnelsyndrom. Denna studie är begränsad genom att det primära utfallsmåttet är relativt subjektivt, trots att BCTQ är ett validerat verktyg som har tillämpats kliniskt i välrenommerade prövningar. Dessutom, trots kontroll av variabilitet mellan grupper i baslinjefunktion, kan sjukdomens svårighetsgrad före behandling säkert påverka graden av svar på konservativa åtgärder och kan förvirra resultaten.

Etiska överväganden: Med tanke på att deltagarna i denna studie redan kommer att ha beslutat att fortsätta undersökningar och behandling för deras karpaltunnelsyndrom innan de informeras om och samtycker till vår studie, finns det en försumbar etisk konflikt med att utsätta en patient för tester och behandlingar som de annars inte hade haft. Kvalificerade deltagare kommer att få standardinformationen om riskerna och fördelarna med att genomföra och fördröja operation för frisättning av karpaltunneln och kommer inte att försenas eller nekas operation om de väljer att inte delta i prövningen. Det är dock erkänt att det finns en avlägsen möjlighet att utsätta patienter i riskzonen genom att administrera ett läkemedel. NAC har visat sig vara en säker, giftfri substans med få eller inga rapporterade korta eller långvariga biverkningar. Deltagarna kommer att ges så mycket information om den möjliga interventionen som behövs och kommer att erbjudas rätten att dra sig ur studien när som helst utan att det påverkar deras medicinska vård.