Antigeenspecifieke T-celtherapie voor patiënten met gerecidiveerd refractair multipel myeloom

Inclusiecriteria:

1. Mogelijkheid om geïnformeerde toestemming en documentatie van geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van studiegerelateerde tests of procedures die geen deel uitmaken van de standaardzorg voor de ziekte van de patiënt. Patiënten moeten ook bereid en in staat zijn om te voldoen aan onderzoeksprocedures, inclusief de verwerving van gespecificeerde onderzoeksspecimens
2. Leeftijd ≥ 18 jaar & levensverwachting > 3 maanden
3. Expressie van HLA-A*0201 zoals bepaald met behulp van op sequenties gebaseerde typmethode met hoge resolutie
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1 met uitzondering van ECOG > 1 indien gerelateerd aan recente botbreuk
5. Patiënten moeten een bevestigde diagnose van MM hebben

6. Een recidiverende/refractaire ziekte hebben vastgesteld, waaronder:

   1. Eerdere therapie bestaande uit ten minste drie (3) standaardregimes, waaronder een proteasoomremmer, IMiD of anti-CD38 targeting-therapie.

      Opmerking: inductietherapie, autologe stamceltransplantatie (ASCT) en onderhoudstherapie indien opeenvolgend gegeven zonder tussenkomst van progressieve ziekte (PD) worden beschouwd als één 'regime'

   2. Refractaire MM kan worden gedefinieerd als een ziekte die ongevoelig is voor behandeling tijdens de therapie of die progressie vertoont binnen 60 dagen na de laatste therapie.

7. Meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door:

   1. Serum M-eiwit ≥ 0,5 g/dL
   2. Urine M-eiwit ≥ 200 mg/24 uur
   3. Serumvrije lichte ketens (FLC) ≥ 10 mg/dL met abnormale FLC-ratio Opmerking: Patiënten met IgA MM bij wie serumeiwitelektroforese (sPEP) als onbetrouwbaar wordt beschouwd vanwege co-migratie van normale serumeiwitten met het paraproteïne in het β-gebied , kan in aanmerking komen zolang de totale serum-IgA-spiegel > normaal bereik is.

8. Aanvaardbare laboratoriumparameters als volgt:

   1. AST/ALAT ≤ 2,5 × ULN
   2. Totaal bilirubine ≤ 1,5 × ULN, behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die zich kunnen inschrijven als het geconjugeerde bilirubine binnen de normale limieten ligt
   3. Serumcreatinine ≤ 2,5 mg/dl of geschatte creatinineklaring (CL) ≥ 30 ml/min & niet afhankelijk van dialyse
   4. ALC > 1000 cellen/µL
9. Herstel tot Graad 1 of baseline van niet-hematologische toxiciteiten van eerdere behandelingen, met uitzondering van alopecia & Graad 2 perifere neuropathie
10. Vrouwelijke patiënten die zwanger kunnen worden, moeten bij inschrijving en tijdens het onderzoek negatief testen op zwangerschap. Seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd, tenzij chirurgisch onvruchtbaar, moeten bereid zijn om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar), zoals implantaten, injectables , gecombineerde orale anticonceptiva, intra-uteriene apparaten (IUD's) of gesteriliseerde partner
11. Mannelijke patiënten met partners die zwanger kunnen worden, moeten een vasectomie ondergaan of moeten ermee instemmen een condoom te gebruiken, naast het feit dat hun partners een andere anticonceptiemethode moeten gebruiken, wat resulteert in een zeer effectieve methode van anticonceptie, gedefinieerd als methoden die resulteren in een laag percentage mislukkingen (d.w.z. minder dan 1% per jaar), zoals implantaten, injectables, gecombineerde orale anticonceptiva of spiraaltjes. Patiënten mogen geen geslachtsgemeenschap hebben met vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven zonder anticonceptie met dubbele barrière • niet zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen zal krijgen binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met de prescreening of het screeningsbezoek door één jaar na toediening van NEXI-002 T-cellen

Uitsluitingscriteria:

1. Een actieve cerebrale of meningeale aandoening hebben die verband houdt met de onderliggende maligniteit
2. Heb hemolytische anemie, plasmacelleukemie, macroglobulinemie van Waldenstrom, POEMS-syndroom, amyloïdose, plasmacytoom, significante auto-immuunziekte of andere kwaadaardige ziekte
3. Geschiedenis van allogene hematopoietische stamceltransplantatie
4. Actieve of ongecontroleerde infecties hebben met positieve kweken en/of behandeling met intraveneuze anti-infectiemiddelen vereisen
5. Echocardiogram of MUGA met linkerventrikelejectiefractie < 45%

6. Geschiedenis van klinisch significante cardiovasculaire aandoeningen, inclusief maar niet beperkt tot:

   1. Myocardinfarct of onstabiele angina binnen de 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie
   2. Beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studie
   3. Klinisch significante hartritmestoornissen
   4. Ongecontroleerde hypertensie: systolische bloeddruk (SBP) > 180 mmHg, diastolische bloeddruk (DBP) > 100 mmHg
   5. Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III-IV)
   6. Pericarditis of klinisch significante pericardiale effusie
   7. Myocarditis
7. Klinisch significant longcompromis, inclusief een vereiste voor aanvullend zuurstofgebruik om voldoende oxygenatie te behouden

8. In aanmerking komende patiënten zullen geen steroïden ≥ 10 mg per dag, prednison of equivalent of andere immunosuppressiva zoals tacrolimus, ciclosporine, enz.

   a. Intermitterende topische, inhalatie- of intranasale corticosteroïden zijn toegestaan

9. Voorgeschiedenis van symptomatische diepe veneuze trombose (DVT) of longembolie (PE) waarvoor systemische antistolling nodig was binnen 6 maanden vóór inschrijving
10. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekte (bijv. de ziekte van Crohn, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, enz.) resulterend in eindorgaanletsel of waarvoor systemische immunosuppressie / systemische ziektemodificerende middelen nodig waren binnen de laatste 2 jaar voorafgaand aan inschrijving. Proefpersonen met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die een stabiele dosis schildkliervervangingshormoon krijgen en proefpersonen met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een stabiel insulineregime krijgen, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
11. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV) seropositief; HIV-testen binnen 2 jaar na inschrijving

12. Seropositief voor en met bewijs van actieve virale infectie met het hepatitis B-virus (HBV). Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg)-negatief en HBV-viraal DNA-negatief zijn, komen in aanmerking

    1. Patiënten die HBV hadden maar een antivirale behandeling hebben ondergaan en gedurende 6 maanden niet-detecteerbaar viraal DNA vertonen, komen in aanmerking
    2. Patiënten die seropositief zijn vanwege het HBV-vaccin komen in aanmerking

13. Seropositief voor en met actieve virale infectie met hepatitis C-virus (HCV)

    a. Patiënten die HCV hadden maar een antivirale behandeling hebben ondergaan en gedurende 6 maanden geen detecteerbaar HCV-viraal DNA vertonen, komen in aanmerking

14. Tweede primaire invasieve maligniteit die al meer dan 2 jaar niet in remissie is. Uitzonderingen die geen remissie van 2 jaar vereisen, zijn onder meer: ​​niet-melanome huidkanker; carcinoom in situ (cervix, blaas, borst, etc.) of plaveiselcel intra-epitheliale laesie op uitstrijkje; gelokaliseerde prostaatkanker (Gleason-score < 6); of gereseceerd melanoom in situ
15. Voorgeschiedenis van trauma of grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studie
16. Elke ernstige onderliggende medische of psychiatrische aandoening die het vermogen van de patiënt om de geplande behandeling en follow-up te ontvangen of te verdragen zou aantasten
17. Bekende overgevoeligheid voor een bestanddeel van NEXI-002 T-cellen, cyclofosfamide, fludarabine of tocilizumab
18. Vaccinatie met een levend virusvaccin binnen 6 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Geïnactiveerde jaarlijkse griepvaccinatie is toegestaan
19. Dementie of veranderde mentale toestand die het begrijpen en geven van geïnformeerde toestemming in de weg zou staan

20. Geschiedenis van epileptische aanvallen, afasie, psychose of andere chronische klinisch significante neurologische aandoeningen

    a. Patiënten met een voorgeschiedenis van epileptische aanvallen die goed onder controle zijn met anti-epileptica en zonder epileptische aanvallen gedurende 6 maanden komen in aanmerking

21. Elke kwestie die naar de mening van de onderzoeker een contra-indicatie zou vormen voor deelname van de patiënt aan het onderzoek of de resultaten van het onderzoek zou verwarren