Антиген-специфическая Т-клеточная терапия у пациентов с рецидивирующей рефрактерной множественной миеломой

Критерии включения:

1. Возможность предоставить информированное согласие и документальное оформление информированного согласия до начала любых тестов или процедур, связанных с исследованием, которые не являются частью стандарта лечения заболевания пациента. Пациенты также должны быть готовы и способны соблюдать процедуры исследования, включая получение определенных исследовательских образцов.
2. Возраст ≥ 18 лет и ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
3. Экспрессия HLA-A*0201, определенная методом типирования на основе последовательностей с высоким разрешением
4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1, за исключением ECOG> 1, если он связан с недавним переломом кости
5. Пациенты должны иметь подтвержденный диагноз ММ

6. Выявлено рецидивирующее/рефрактерное заболевание, которое включает:

   1. Предыдущая терапия, состоящая как минимум из трех (3) стандартных схем, включая ингибитор протеасом, IMiD или таргетную терапию против CD38.

      Примечание. Индукционная терапия, аутологичная трансплантация стволовых клеток (АТСК) и поддерживающая терапия, если они проводятся последовательно без вмешательства в прогрессирующее заболевание (ПД), считаются одним «режимом».

   2. Рефрактерная ММ может быть определена как заболевание, которое не поддается лечению во время терапии или прогрессирует в течение 60 дней после последней терапии.

7. Иметь измеримое заболевание, определяемое по:

   1. Белок М в сыворотке ≥ 0,5 г/дл
   2. Белок М в моче ≥ 200 мг/24 часа
   3. Легкие цепи, свободные от сыворотки (FLC) ≥ 10 мг/дл с аномальным соотношением FLC Примечание: Пациенты с IgA MM, у которых электрофорез белков сыворотки (sPEP) считается ненадежным из-за совместной миграции нормальных белков сыворотки с парапротеином в β-области , может считаться подходящим, если уровень общего сывороточного IgA > нормального диапазона.

8. Приемлемые лабораторные параметры следующие:

   1. АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН
   2. Общий билирубин ≤ 1,5 × ВГН, за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены в исследование, если конъюгированный билирубин находится в пределах нормы.
   3. Креатинин сыворотки ≤ 2,5 мг/дл или расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин и не зависит от диализа
   4. ALC > 1000 клеток/мкл
9. Восстановление до степени 1 или исходного уровня негематологической токсичности после предшествующего лечения, за исключением алопеции и периферической нейропатии степени 2.
10. Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при включении в исследование и во время исследования. Сексуально активные женщины детородного возраста, за исключением хирургически бесплодных, должны быть готовы использовать высокоэффективные методы контроля над рождаемостью, определяемые как методы, которые приводят к низкой частоте неудач (т. е. менее 1% в год), такие как имплантаты, инъекционные препараты. , комбинированные оральные контрацептивы, внутриматочные спирали (ВМС) или вазэктомия партнера
11. Пациенты-мужчины с партнершами, способными к деторождению, должны быть либо подвергнуты вазэктомии, либо согласиться на использование презерватива в дополнение к использованию их партнерами другого метода контрацепции, обеспечивающего высокоэффективный метод контроля над рождаемостью, определяемый как метод, который приводит к низкой частоте неудач (т.е. менее 1% в год), таких как имплантаты, инъекционные препараты, комбинированные оральные контрацептивы или ВМС. Пациентам не следует вступать в половую связь с женщинами, которые либо беременны, либо кормят грудью без двойной барьерной контрацепции • Не беременны, не кормят грудью, не ожидают зачатия или отцовства в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или визита для скрининга до одного год после введения Т-клеток NEXI-002

Критерий исключения:

1. Наличие активного церебрального или менингеального заболевания, связанного со злокачественным новообразованием.
2. Имеют гемолитическую анемию, лейкоз плазматических клеток, макроглобулинемию Вальденстрема, синдром POEMS, амилоидоз, плазмоцитому, значительное аутоиммунное или другое злокачественное заболевание
3. История аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток
4. Имеют активные или неконтролируемые инфекции с положительными культурами и/или требуют лечения внутривенными противоинфекционными препаратами.
5. Эхокардиограмма или MUGA с фракцией выброса левого желудочка < 45%

6. История клинически значимого сердечно-сосудистого заболевания, включая, но не ограничиваясь:

   1. Инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение 6 месяцев до начала исследования
   2. Инсульт или транзиторная ишемическая атака в течение 6 месяцев до начала исследования
   3. Клинически значимая сердечная аритмия
   4. Неконтролируемая артериальная гипертензия: систолическое артериальное давление (САД) > 180 мм рт.ст., диастолическое артериальное давление (ДАД) > 100 мм рт.ст.
   5. Застойная сердечная недостаточность (класс III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
   6. Перикардит или клинически значимый перикардиальный выпот
   7. Миокардит
7. Клинически значимый легочный компромисс, включая потребность в дополнительном использовании кислорода для поддержания адекватной оксигенации

8. Подходящие пациенты не будут принимать какие-либо стероиды ≥10 мг в день, преднизолон или эквивалент или другие иммунодепрессанты, такие как такролимус, циклоспорин и т. д.

   а. Разрешены прерывистые местные, ингаляционные или интраназальные кортикостероиды.

9. Симптоматический тромбоз глубоких вен (ТГВ) или легочная эмболия (ТЭЛА) в анамнезе, требующий системной антикоагулянтной терапии в течение 6 месяцев до включения в исследование
10. Аутоиммунные заболевания в анамнезе (например, болезнь Крона, ревматоидный артрит, системная красная волчанка и т. д.), приводящие к поражению органов-мишеней или требующие системной иммуносупрессии/модифицирующих системное заболевание средств в течение последних 2 лет до регистрации. Субъекты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, получающие стабильную дозу заместительного гормона щитовидной железы, и субъекты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, получающие стабильный режим инсулинотерапии, могут иметь право на участие в исследовании.
11. Вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) серопозитивен; Тестирование на ВИЧ в течение 2 лет после зачисления

12. Серопозитивный и с признаками активной вирусной инфекции вирусом гепатита В (ВГВ). Пациенты, которые являются отрицательными по поверхностному антигену гепатита В (HBsAg) и ДНК вируса гепатита В, имеют право на участие.

    1. Пациенты с ВГВ, но получившие противовирусное лечение и показывающие неопределяемую вирусную ДНК в течение 6 месяцев, имеют право на участие.
    2. Пациенты, которые являются серопозитивными из-за вакцины против ВГВ, имеют право на

13. Серопозитивный на активную вирусную инфекцию вирусом гепатита С (ВГС) и с ней

    а. Пациенты с ВГС, но получившие противовирусное лечение и не обнаруживающие вирусной ДНК ВГС в течение 6 месяцев, имеют право на участие.

14. Второе первично-инвазивное злокачественное новообразование, ремиссии которого не было более 2 лет. Исключения, не требующие 2-летней ремиссии, включают: немеланомный рак кожи; карцинома in situ (шейки матки, мочевого пузыря, молочной железы и т. д.) или плоскоклеточное внутриэпителиальное поражение в мазке Папаниколау; локализованный рак предстательной железы (оценка по шкале Глисона < 6); или резецированная меланома in situ
15. История травмы или серьезной операции в течение 4 недель до начала исследования
16. Любое серьезное основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое может ухудшить способность пациента получать или переносить запланированное лечение и последующее наблюдение.
17. Известная гиперчувствительность к любому компоненту Т-клеток NEXI-002, циклофосфамиду, флударабину или тоцилизумабу.
18. Вакцинация любой живой вирусной вакциной в течение 6 недель до начала исследуемого лечения. Разрешена инактивированная ежегодная вакцинация против гриппа
19. Деменция или измененное психическое состояние, которые препятствуют пониманию и предоставлению информированного согласия

20. Судороги, афазия, психоз или другие хронические клинически значимые неврологические расстройства в анамнезе

    а. Пациенты с отдаленным анамнезом судорог, которые хорошо контролируются противосудорожными препаратами и без каких-либо эпизодов судорог в течение 6 месяцев, имеют право на участие.

21. Любая проблема, которая, по мнению исследователя, противопоказала бы участие пациента в исследовании или исказила бы результаты исследования.