Terapia con cellule T antigene-specifiche per pazienti con mieloma multiplo refrattario recidivato

Criterio di inclusione:

1. Capacità di fornire il consenso informato e la documentazione del consenso informato prima dell'inizio di eventuali test o procedure relativi allo studio che non fanno parte dello standard di cura per la malattia del paziente. I pazienti devono inoltre essere disposti e in grado di rispettare le procedure dello studio, inclusa l'acquisizione di specifici campioni di ricerca
2. Età ≥ 18 anni e aspettativa di vita > 3 mesi
3. Espressione di HLA-A*0201 come determinato dal metodo di tipizzazione basato su sequenze ad alta risoluzione
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) pari a 0 o 1 ad eccezione di ECOG > 1 se correlato a frattura ossea recente
5. I pazienti devono avere una diagnosi confermata di MM

6. Aver identificato una malattia recidivante/refrattaria che include:

   1. Terapia precedente composta da almeno tre (3) regimi standard, tra cui un inibitore del proteasoma, IMiD o terapia mirata anti-CD38.

      Nota: la terapia di induzione, il trapianto autologo di cellule staminali (ASCT) e la terapia di mantenimento se somministrate in sequenza senza l'intervento della malattia progressiva (PD) sono considerate un "regime"

   2. Il MM refrattario può essere definito come malattia refrattaria al trattamento durante la terapia o che mostra progressione entro 60 giorni dall'ultima terapia.

7. Avere una malattia misurabile come definita da:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL
   2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore
   3. Catene leggere libere (FLC) sieriche ≥ 10 mg/dl con rapporto FLC anomalo , può essere considerato ammissibile fintanto che il livello sierico totale di IgA è > range normale.

8. Parametri di laboratorio accettabili come segue:

   1. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN
   2. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN, ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert, che possono arruolarsi se la bilirubina coniugata rientra nei limiti normali
   3. Creatinina sierica ≤ 2,5 mg/dL o clearance stimata della creatinina (CL) ≥ 30 mL/min e non dipendente dalla dialisi
   4. ALC > 1000 cellule/µL
9. Recupero al Grado 1 o al basale di tossicità non ematologiche da trattamenti precedenti, escluse alopecia e neuropatia periferica di Grado 2
10. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono risultare negative al test di gravidanza all'arruolamento e durante lo studio. Le donne sessualmente attive in età fertile, a meno che non siano sterili chirurgicamente, devono essere disposte a utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace definito come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (vale a dire, meno dell'1% all'anno) come impianti, iniettabili , contraccettivi orali combinati, dispositivi intrauterini (IUD) o partner vasectomizzato
11. I pazienti di sesso maschile con partner in età fertile devono essere sottoposti a vasectomizzazione o accettare di utilizzare un preservativo oltre a far utilizzare ai propri partner un altro metodo contraccettivo, risultando in un metodo di controllo delle nascite altamente efficace definito come quelli che si traducono in un basso tasso di fallimento (ad esempio, meno dell'1% all'anno) come impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati o IUD. I pazienti non devono avere rapporti sessuali con donne in gravidanza o in allattamento senza contraccezione a doppia barriera • Non è incinta o non sta allattando, o non prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o di screening attraverso una anno dalla somministrazione delle cellule T NEXI-002

Criteri di esclusione:

1. Avere una malattia cerebrale o meningea attiva correlata al tumore maligno sottostante
2. Avere anemia emolitica, leucemia plasmacellulare, macroglobulinemia di Waldenstrom, sindrome POEMS, amiloidosi, plasmocitoma, malattia autoimmune significativa o altra malattia maligna
3. Storia del trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
4. Avere infezioni attive o non controllate con colture positive e/o che richiedono un trattamento con agenti antinfettivi EV
5. Ecocardiogramma o MUGA con frazione di eiezione ventricolare sinistra < 45%

6. Storia di malattie cardiovascolari clinicamente significative incluse ma non limitate a:

   1. Infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti l'inizio dello studio
   2. Ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio
   3. Aritmia cardiaca clinicamente significativa
   4. Ipertensione incontrollata: pressione arteriosa sistolica (SBP) > 180 mmHg, pressione arteriosa diastolica (DBP) > 100 mmHg
   5. Insufficienza cardiaca congestizia (classe III-IV della New York Heart Association [NYHA])
   6. Pericardite o versamento pericardico clinicamente significativo
   7. Miocardite
7. Compromissione polmonare clinicamente significativa, inclusa la necessità di un uso supplementare di ossigeno per mantenere un'adeguata ossigenazione

8. I pazienti idonei non assumeranno steroidi ≥10 mg al giorno di prednisone o equivalente o altri immunosoppressori come tacrolimus, ciclosporina, ecc.

   un. Sono consentiti corticosteroidi topici intermittenti, per via inalatoria o intranasale

9. Storia di trombosi venosa profonda sintomatica (TVP) o embolia polmonare (PE) che richiedono anticoagulazione sistemica entro 6 mesi prima dell'arruolamento
10. Storia di malattia autoimmune (ad es. Morbo di Crohn, artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico, ecc.) che ha provocato lesioni agli organi terminali o che richiede immunosoppressione sistemica / agenti modificanti la malattia sistemica negli ultimi 2 anni prima dell'arruolamento. I soggetti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato a una dose stabile di ormone sostitutivo tiroideo e soggetti con diabete mellito di tipo 1 controllato su un regime insulinico stabile possono essere ammissibili allo studio
11. Virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sieropositivo; Test HIV entro 2 anni dall'iscrizione

12. Sieropositivo per e con evidenza di infezione virale attiva da virus dell'epatite B (HBV). Sono idonei i pazienti che sono negativi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) e negativi al DNA virale dell'HBV

    1. Sono idonei i pazienti che avevano l'HBV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e mostrano DNA virale non rilevabile per 6 mesi
    2. Sono idonei i pazienti sieropositivi a causa del vaccino HBV

13. Sieropositivo per e con infezione virale attiva da virus dell'epatite C (HCV)

    un. Sono idonei i pazienti che avevano l'HCV ma hanno ricevuto un trattamento antivirale e non mostrano DNA virale dell'HCV rilevabile per 6 mesi

14. Secondo tumore maligno invasivo primario che non è in remissione da più di 2 anni. Le eccezioni che non richiedono una remissione di 2 anni includono: cancro della pelle non melanoma; carcinoma in situ (cervice, vescica, mammella, ecc.) o lesione intraepiteliale squamosa al Pap test; carcinoma prostatico localizzato (punteggio di Gleason < 6); o melanoma resecato in situ
15. Storia di traumi o interventi chirurgici importanti nelle 4 settimane precedenti l'inizio dello studio
16. Qualsiasi grave condizione medica o psichiatrica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere o tollerare il trattamento pianificato e il follow-up
17. Ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle cellule T NEXI-002, ciclofosfamide, fludarabina o tocilizumab
18. Vaccinazione con qualsiasi vaccino a virus vivo entro 6 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentita la vaccinazione antinfluenzale annuale inattivata
19. Demenza o stato mentale alterato che precluderebbe la comprensione e la prestazione del consenso informato

20. Storia di convulsioni, afasia, psicosi o altri disturbi neurologici cronici clinicamente significativi

    un. Sono ammissibili i pazienti con storia remota di convulsioni ben controllate con farmaci antiepilettici e senza alcun episodio convulsivo per 6 mesi

21. Qualsiasi problema che, a parere dello sperimentatore, possa controindicare la partecipazione del paziente allo studio o confondere i risultati dello studio