Antigen-spezifische T-Zell-Therapie für Patienten mit rezidiviertem, refraktärem Multiplem Myelom

Einschlusskriterien:

1. Fähigkeit zur Abgabe einer Einverständniserklärung und Dokumentation der Einverständniserklärung vor Beginn von studienbezogenen Tests oder Verfahren, die nicht Teil der Standardbehandlung für die Krankheit des Patienten sind. Die Patienten müssen auch bereit und in der Lage sein, die Studienverfahren einzuhalten, einschließlich des Erwerbs bestimmter Forschungsproben
2. Alter ≥ 18 Jahre & Lebenserwartung > 3 Monate
3. Expression von HLA-A*0201, bestimmt durch hochauflösendes sequenzbasiertes Typisierungsverfahren
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1, mit Ausnahme von ECOG > 1, wenn im Zusammenhang mit einer kürzlichen Knochenfraktur
5. Die Patienten müssen eine bestätigte Diagnose von MM haben

6. eine rezidivierende/refraktäre Erkrankung identifiziert haben, die Folgendes umfasst:

   1. Vorherige Therapie, bestehend aus mindestens drei (3) Standardbehandlungen, einschließlich eines Proteasom-Inhibitors, IMiD oder einer Anti-CD38-Targeting-Therapie.

      Hinweis: Induktionstherapie, autologe Stammzelltransplantation (ASCT) und Erhaltungstherapie, wenn sie nacheinander ohne intervenierende progressive Erkrankung (PD) verabreicht werden, gelten als ein „Regime“.

   2. Refraktäres MM kann als Krankheit definiert werden, die während der Therapie therapierefraktär ist oder die innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Therapie eine Progression zeigt.

7. Eine messbare Krankheit haben, wie definiert durch:

   1. Serum-M-Protein ≥ 0,5 g/dl
   2. M-Protein im Urin ≥ 200 mg/24 Std
   3. Freie Leichtketten (FLC) im Serum ≥ 10 mg/dL mit anormalem FLC-Verhältnis Hinweis: Patienten mit IgA-MM, bei denen die Serumproteinelektrophorese (sPEP) aufgrund der Co-Migration normaler Serumproteine ​​mit dem Paraprotein in der β-Region als unzuverlässig erachtet wird , können als zulässig betrachtet werden, solange der Gesamtserum-IgA-Spiegel > dem normalen Bereich liegt.

8. Akzeptable Laborparameter wie folgt:

   1. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN
   2. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN, außer Patienten mit Gilbert-Syndrom, die aufgenommen werden können, wenn das konjugierte Bilirubin innerhalb der normalen Grenzen liegt
   3. Serum-Kreatinin ≤ 2,5 mg/dl oder geschätzte Kreatinin-Clearance (CL) ≥ 30 ml/min und nicht dialysepflichtig
   4. ALC > 1000 Zellen/µl
9. Wiederherstellung nicht-hämatologischer Toxizitäten von früheren Behandlungen auf Grad 1 oder Ausgangswert, ausgenommen Alopezie und periphere Neuropathie Grad 2
10. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen bei der Aufnahme und während der Studie negativ auf Schwangerschaft getestet werden. Sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter müssen, sofern sie nicht chirurgisch steril sind, bereit sein, eine hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden, die als solche definiert ist, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) führt, wie z. B. Implantate, Injektionen , kombinierte orale Kontrazeptiva, Intrauterinpessare (IUPs) oder vasektomierte Partner
11. Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnern müssen entweder vasektomiert werden oder der Verwendung eines Kondoms zustimmen, zusätzlich dazu, dass ihre Partner eine andere Verhütungsmethode anwenden, was zu einer hochwirksamen Verhütungsmethode führt, definiert als solche, die zu einer niedrigen Misserfolgsrate führen (d. h. weniger als 1 % pro Jahr) wie Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva oder Spiralen. Patienten sollten keinen Geschlechtsverkehr mit schwangeren oder stillenden Frauen ohne Doppelbarrieren-Verhütung haben • nicht schwanger sind oder stillen oder erwarten, innerhalb der geplanten Dauer der Studie schwanger zu werden oder Kinder zu zeugen, beginnend mit dem Vorscreening- oder Screening-Besuch durch einen Jahr ab Verabreichung von NEXI-002-T-Zellen

Ausschlusskriterien:

1. Haben Sie eine aktive zerebrale oder meningeale Erkrankung im Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Malignität
2. Hämolytische Anämie, Plasmazellleukämie, Waldenstrom-Makroglobulinämie, POEMS-Syndrom, Amyloidose, Plasmozytom, signifikante Autoimmun- oder andere bösartige Erkrankung haben
3. Geschichte der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation
4. Aktive oder unkontrollierte Infektionen mit positiven Kulturen haben und/oder eine Behandlung mit intravenösen Antiinfektiva benötigen
5. Echokardiogramm oder MUGA mit linksventrikulärer Ejektionsfraktion < 45 %

6. Vorgeschichte klinisch signifikanter kardiovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   1. Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der 6 Monate vor Beginn der Studie
   2. Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studie
   3. Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen
   4. Unkontrollierte Hypertonie: systolischer Blutdruck (SBP) > 180 mmHg, diastolischer Blutdruck (DBP) > 100 mmHg
   5. Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III-IV)
   6. Perikarditis oder klinisch signifikanter Perikarderguss
   7. Myokarditis
7. Klinisch signifikante Beeinträchtigung der Lunge, einschließlich der Notwendigkeit einer zusätzlichen Sauerstoffzufuhr, um eine angemessene Sauerstoffversorgung aufrechtzuerhalten

8. Geeignete Patienten dürfen keine Steroide ≥ 10 mg Prednison oder Äquivalent pro Tag oder andere Immunsuppressiva wie Tacrolimus, Cyclosporin usw. einnehmen.

   a. Intermittierende topische, inhalative oder intranasale Kortikosteroide sind erlaubt

9. Vorgeschichte einer symptomatischen tiefen Venenthrombose (TVT) oder Lungenembolie (PE), die innerhalb von 6 Monaten vor der Aufnahme eine systemische Antikoagulation erfordert
10. Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung (z. B. Morbus Crohn, rheumatoide Arthritis, systemischer Lupus erythematodes usw.), die zu einer Endorganverletzung führt oder innerhalb der letzten 2 Jahre vor der Einschreibung eine systemische Immunsuppression / systemische krankheitsmodifizierende Mittel erfordert. Patienten mit einer Vorgeschichte von autoimmunbedingter Hypothyreose unter einer stabilen Dosis von Schilddrüsenersatzhormonen und Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus unter einer stabilen Insulinbehandlung können für die Studie in Frage kommen
11. Humanes Immunschwächevirus (HIV) seropositiv; HIV-Test innerhalb von 2 Jahren nach Einschreibung

12. Seropositiv für und mit Nachweis einer aktiven Virusinfektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV). Patienten, die Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-negativ und HBV-virale DNA-negativ sind, sind geeignet

    1. Patienten, die HBV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten nicht nachweisbare virale DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt
    2. Patienten, die aufgrund einer HBV-Impfung seropositiv sind, kommen in Frage

13. Seropositiv für und mit aktiver Virusinfektion mit dem Hepatitis-C-Virus (HCV)

    a. Patienten, die HCV hatten, aber eine antivirale Behandlung erhalten haben und seit 6 Monaten keine nachweisbare HCV-Virus-DNA aufweisen, sind teilnahmeberechtigt

14. Zweite primäre invasive Malignität, die seit mehr als 2 Jahren nicht in Remission ist. Zu den Ausnahmen, die keine 2-Jahres-Remission erfordern, gehören: Nicht-Melanom-Hautkrebs; Karzinom in situ (Zervix, Blase, Brust usw.) oder schuppige intraepitheliale Läsion auf einem Pap-Abstrich; lokalisierter Prostatakrebs (Gleason-Score < 6); oder reseziertes Melanom in situ
15. Vorgeschichte eines Traumas oder einer größeren Operation innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
16. Jede schwerwiegende zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, die geplante Behandlung und Nachsorge zu erhalten oder zu tolerieren
17. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil von NEXI-002-T-Zellen, Cyclophosphamid, Fludarabin oder Tocilizumab
18. Impfung mit einem beliebigen Lebendimpfstoff innerhalb von 6 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Inaktivierte jährliche Influenza-Impfung ist erlaubt
19. Demenz oder veränderter Geisteszustand, der das Verständnis und die Erteilung einer Einverständniserklärung ausschließt

20. Vorgeschichte von Anfällen, Aphasie, Psychose oder anderen chronischen klinisch signifikanten neurologischen Störungen

    a. Patienten mit Anfällen in der Ferne, die mit Anti-Anfall-Medikamenten gut kontrolliert werden und seit 6 Monaten keine Anfallsepisoden haben, sind teilnahmeberechtigt

21. Jedes Problem, das nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an der Studie kontraindizieren oder die Ergebnisse der Studie verfälschen würde