Antigen-specifická T buněčná terapie pro pacienty s relapsem refrakterního mnohočetného myelomu

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dokumentaci informovaného souhlasu před zahájením jakýchkoli testů nebo postupů souvisejících se studií, které nejsou součástí standardní péče o nemoc pacienta. Pacienti musí být také ochotni a schopni dodržovat studijní postupy, včetně získávání specifikovaných výzkumných vzorků
2. Věk ≥ 18 let a předpokládaná délka života > 3 měsíce
3. Exprese HLA-A*0201, jak byla stanovena typizační metodou založenou na sekvenci s vysokým rozlišením
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1 s výjimkou ECOG > 1, pokud souvisí s nedávnou zlomeninou kosti
5. Pacienti musí mít potvrzenou diagnózu MM

6. Identifikovali recidivující/refrakterní onemocnění, které zahrnuje:

   1. Předchozí terapie sestávající z alespoň tří (3) standardních režimů, včetně inhibitoru proteazomu, IMiD nebo terapie cílené proti CD38.

      Poznámka: Indukční terapie, autologní transplantace kmenových buněk (ASCT) a udržovací terapie, pokud jsou podávány postupně bez intervenujícího progresivního onemocnění (PD), jsou považovány za jeden „režim“

   2. Refrakterní MM lze definovat jako onemocnění, které je refrakterní na léčbu během terapie nebo které vykazuje progresi během 60 dnů od poslední terapie.

7. Mít měřitelnou nemoc definovanou:

   1. Sérový M protein ≥ 0,5 g/dl
   2. M protein v moči ≥ 200 mg/24h
   3. Sérové ​​volné lehké řetězce (FLC) ≥ 10 mg/dl s abnormálním poměrem FLC Poznámka: Pacienti s IgA MM, u kterých je elektroforéza sérových proteinů (sPEP) považována za nespolehlivou, kvůli společné migraci normálních sérových proteinů s paraproteinem v oblasti β , lze považovat za vhodné, pokud je celková hladina IgA v séru > normální rozmezí.

8. Přijatelné laboratorní parametry jsou následující:

   1. AST/ALT ≤ 2,5 × ULN
   2. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN, s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří se mohou zapsat, pokud je konjugovaný bilirubin v normálních mezích
   3. Sérový kreatinin ≤ 2,5 mg/dl nebo odhadovaná clearance kreatininu (CL) ≥ 30 ml/min a nezávisí na dialýze
   4. ALC > 1000 buněk/ul
9. Zotavení na stupeň 1 nebo výchozí nehematologickou toxicitu z předchozí léčby, s výjimkou alopecie a periferní neuropatie stupně 2
10. Pacientky ve fertilním věku musí mít negativní test na těhotenství při zařazení a během studie. Sexuálně aktivní ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní, musí být ochotny používat vysoce účinnou metodu kontroly porodnosti definovanou jako ty, které vedou k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), jako jsou implantáty, injekční aplikace , kombinovaná perorální antikoncepce, nitroděložní tělíska (IUD) nebo partner po vasektomii
11. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí být buď vazektomizováni, nebo musí souhlasit s použitím kondomu, kromě toho, že jejich partnerky budou používat jinou metodu antikoncepce vedoucí k vysoce účinné metodě antikoncepce definované jako ty, které vedou k nízké míře selhání (tj. méně než 1 % ročně), jako jsou implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce nebo IUD. Pacientky by neměly mít pohlavní styk s těhotnými nebo kojícími ženami bez dvoubariérové ​​antikoncepce • Není těhotná nebo nekojí nebo neočekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje prescreeningem nebo screeningovou návštěvou přes jednu rok od podání NEXI-002 T buněk

Kritéria vyloučení:

1. Máte aktivní mozkové nebo meningeální onemocnění související se základním maligním onemocněním
2. Máte hemolytickou anémii, leukémii z plazmatických buněk, Waldenstromovu makroglobulinémii, POEMS syndrom, amyloidózu, plazmocytom, významné autoimunitní nebo jiné maligní onemocnění
3. Historie alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
4. Mít aktivní nebo nekontrolované infekce s pozitivními kulturami a/nebo vyžadující léčbu IV antiinfekčními látkami
5. Echokardiogram nebo MUGA s ejekční frakcí levé komory < 45 %

6. Anamnéza klinicky významného kardiovaskulárního onemocnění včetně, ale bez omezení na:

   1. Infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris během 6 měsíců před zahájením studie
   2. Cévní mozková příhoda nebo přechodná ischemická ataka během 6 měsíců před zahájením studie
   3. Klinicky významná srdeční arytmie
   4. Nekontrolovaná hypertenze: systolický krevní tlak (SBP) > 180 mmHg, diastolický krevní tlak (DBP) > 100 mmHg
   5. Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III-IV)
   6. Perikarditida nebo klinicky významný perikardiální výpotek
   7. Myokarditida
7. Klinicky významný plicní kompromis, včetně požadavku na doplňkové použití kyslíku k udržení adekvátní oxygenace

8. Způsobilí pacienti nebudou užívat žádné steroidy ≥10 mg denně prednison nebo ekvivalent ani jiná imunosupresiva, jako je takrolimus, cyklosporin atd.

   A. Jsou povoleny intermitentní topické, inhalační nebo intranazální kortikosteroidy

9. Symptomatická hluboká žilní trombóza (DVT) nebo plicní embolie (PE) v anamnéze vyžadující systémovou antikoagulaci během 6 měsíců před zařazením
10. Autoimunitní onemocnění v anamnéze (např. Crohnova choroba, revmatoidní artritida, systémový lupus erythematodes atd.), které mělo za následek poranění koncových orgánů nebo vyžadující systémovou imunosupresi/látky modifikující systémové onemocnění během posledních 2 let před zařazením. Do studie mohou být vhodní jedinci s anamnézou autoimunitní hypotyreózy na stabilní dávce hormonu nahrazujícího štítnou žlázu a jedinci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu na stabilním inzulínovém režimu
11. séropozitivní virus lidské imunodeficience (HIV); HIV testování do 2 let od zápisu

12. Séropozitivní na a s prokázanou aktivní virovou infekcí virem hepatitidy B (HBV). Vhodné jsou pacienti, kteří jsou negativní na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg) a mají negativní DNA virovou HBV

    1. Pacienti, kteří měli HBV, ale podstoupili antivirovou léčbu a vykazovali nedetekovatelnou virovou DNA po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí
    2. Způsobilí jsou pacienti, kteří jsou séropozitivní kvůli vakcíně HBV

13. Séropozitivní pro a s aktivní virovou infekcí virem hepatitidy C (HCV)

    A. Pacienti, kteří měli HCV, ale podstoupili antivirovou léčbu a nevykazovali žádnou detekovatelnou virovou DNA HCV po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí

14. Druhá primární invazivní malignita, která není v remisi déle než 2 roky. Mezi výjimky, které nevyžadují 2letou remisi, patří: nemelanomová rakovina kůže; karcinom in situ (cervix, močový měchýř, prsa atd.) nebo dlaždicová intraepiteliální léze na Pap stěru; lokalizovaný karcinom prostaty (Gleasonovo skóre < 6); nebo resekovaný melanom in situ
15. Historie traumatu nebo velkého chirurgického zákroku během 4 týdnů před zahájením studie
16. Jakýkoli závažný základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který by narušil schopnost pacienta přijímat nebo tolerovat plánovanou léčbu a sledování
17. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku NEXI-002 T buněk, cyklofosfamid, fludarabin nebo tocilizumab
18. Očkování jakoukoliv vakcínou s živým virem během 6 týdnů před zahájením studijní léčby. Inaktivované každoroční očkování proti chřipce je povoleno
19. Demence nebo změněný duševní stav, který by bránil porozumění a poskytnutí informovaného souhlasu

20. Anamnéza záchvatů, afázie, psychózy nebo jiných chronických klinicky významných neurologických poruch

    A. Pacienti se vzdálenou anamnézou záchvatů, kteří jsou dobře kontrolováni léky proti záchvatům a bez jakékoli záchvatové epizody po dobu 6 měsíců, jsou způsobilí

21. Jakýkoli problém, který by podle názoru zkoušejícího mohl kontraindikovat účast pacienta ve studii nebo zmást výsledky studie