Een enkele ketamine-infusie gecombineerd met muziek voor zelfmoordgedachten

Ketamine is een glutamaat-N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptorantagonist die traditioneel wordt gebruikt als algemeen anestheticum. Recente dubbelblinde gerandomiseerde controleonderzoeken van intraveneuze (IV) ketamine-infusies werden goed verdragen en toonden een snel begin van het antidepressieve effect, met name bij personen met therapieresistente depressie (TRD) en therapieresistente bipolaire depressie.

Betekenis. De resultaten van de huidige therapie voor depressie zijn slecht, met ongeveer een derde van de patiënten die er niet in slaagt om te verbeteren of achteruit te gaan. De patiënten lopen een hoog risico op zelfmoord en de behoefte aan snelwerkende, duurzame behandelingen om zelfmoordgedachten te verminderen is van het grootste belang.

Van ketamine is aangetoond dat het suïcidale gedachten gedurende ten minste 6 weken verbetert in de grootste studie naar ketamine voor SI tot nu toe bij proefpersonen die werden gerekruteerd om deel te nemen aan de klinische proef en werden opgenomen in een onderzoeksfaciliteit. We zijn van plan om ketamine te testen in een meer pragmatisch onderzoek op de SEH bij patiënten die niet actief worden geworven, maar SI melden aan SEH-personeel of SI als hoofdklacht hebben.

Onderzoeksdoelen.

Overzicht. In de huidige open-label gerandomiseerde controlestudie zullen we de zelfmoordgedachten die de werkzaamheid verminderen van IV-ketamine in combinatie met muziek en gebruikelijke behandeling in vier groepen onderzoeken. Alle vier de groepen krijgen de gebruikelijke behandeling zoals hierboven gedefinieerd (mogelijke ziekenhuisopname, medicatie, psychotherapie, doorverwijzing van poliklinische patiënten, veiligheidsplanning voor zelfmoord). Er wordt een factorieel ontwerp geïmplementeerd om twee interventies onafhankelijk en gecombineerd te testen: ketamine en muziek. De ene groep krijgt IV ketamine 0,5 mg/kg geïnfuseerd gedurende veertig minuten met één uur vooraf geplande muziek vergeleken met 3 andere groepen: de ene groep krijgt dezelfde dosis ketamine zonder muziek, de andere groep krijgt een uur muziek zonder ketamine, en één groep krijgt noch muziek noch ketamine. Tijdens het follow-upinterval van 4 weken wordt er telefonisch contact opgenomen met proefpersonen uit beide groepen voor wekelijkse beoordeling van depressie, SI en kwaliteit van leven.

Gedurende 60 minuten wordt een playlist van componist Nils Frahm gespeeld. De muziek is instrumentaal, ontspannend en subjectief gezien als opbeurend door patiënten die naar de muziek hebben geluisterd tijdens ketamine-infusies die eerder door de PI zijn uitgevoerd voor de behandeling van resistente depressie. Via onderstaande link kun je muziek beluisteren:

https://open.spotify.com/playlist/37i9dQZF1DWVbGPBkXJYHF

Patiënten zullen worden gescreend voor deelname aan de studie door de behandelend arts van de spoedeisende hulp (ER) die 24 uur per dag beschikbaar zal zijn en die het onderzoekspersoneel van de klinische proeven zal informeren dat een proefpersoon beschikbaar is om te worden gescreend. Dr. Robert Creath Er die aanwezig is, zal de primaire coördinator van de Er-diensten zijn. Het klinisch onderzoekspersoneel dat aan het project zal worden toegewezen door de afdeling klinisch onderzoek van de UTHET-noordcampus. zal vervolgens de proefpersoon screenen voor toegang tot het onderzoek en het geïnformeerde toestemmingsproces uitvoeren. De proefpersoon wordt vervolgens gerandomiseerd door klinische onderzoeksmedewerkers met behulp van blokrandomisatie voor elke groep. Een 1:1 toewijzing aan elke groep wordt uitgevoerd met gepermuteerde blokken tussen 4 en 6 met gelijke waarschijnlijkheid. Patiënten die deelnemen aan de studie zullen vrijwillig worden opgenomen in het ziekenhuis of gedurende minimaal 2 uur op de SEH worden gecontroleerd na de eerste intraveneuze ketamine- of muziekbehandeling en worden ontslagen wanneer een behandelend arts oordeelt dat er geen risico op zelfmoord bestaat. Een chauffeur moet de proefpersoon mee naar huis nemen als hij op dezelfde dag wordt ontslagen als de ketaminebehandeling. Proefpersonen die worden beschouwd als een voortdurend risico voor zichzelf of anderen, zullen worden opgenomen volgens het oordeel van de arts, wat wordt beschouwd als gebruikelijke behandeling. De SEH-verpleegkundige zal de sub-anesthetische dosis ketamine toedienen. Vitale functies, waaronder bloeddruk en polsoxygenatie, worden tijdens de infusie om de vijftien minuten gecontroleerd en gedurende 30 minuten na de infusie om de vijftien minuten geregistreerd. Proefpersonen zullen met wekelijkse tussenpozen telefonisch worden opgevolgd en vrijwillige ziekenhuisopname wordt aanbevolen voor patiënten met een POWI-score van ≥4. Psychotrope medicatie zal worden aangepast en geoptimaliseerd naar goeddunken van de behandelende artsen bij aanvang van de studie. Medicijnen kunnen worden aangepast tijdens het studie-interval van 4 weken in overeenstemming met de standaardpraktijk. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen voor alle deelnemers. Geïnformeerde toestemming zal indien mogelijk persoonlijk worden verkregen of via de Teams-app voor telegeneeskunde indien nodig als onderzoekspersoneel ter plaatse niet beschikbaar is.

De primaire uitkomstmaat van deze studie zal de respons op de behandeling zijn, gedefinieerd als een ≥50% scorereductie in de SSI vanaf baseline tot 4 weken na de eerste ketamine-injectie. Remissie wordt gedefinieerd als een vermindering van ≥50% in SSI-score met score ≤4. De SSI wordt toegediend bij baseline, voorafgaand aan elke behandeling en 24 uur na IV-toediening van ketamine, en vervolgens elke week tijdens de follow-upperiode van 4 weken voor symptoombewaking. De door de arts beoordeelde SSI beoordeelt de huidige ernst van suïcidale gedachten met 19 items, geschaald van 0 (minst ernstig) tot 2 (meest ernstig). Tijdens de studie-interval kunnen medicijnen worden aangepast. Secundaire uitkomst is verandering in MADRS en SSI-score vanaf baseline tot 4 weken na de behandeling. Beoordelaars zullen blind zijn voor de behandelde groep.

Tijdens de follow-up van 4 weken worden de deelnemers telefonisch gecontacteerd met vervolgvragen over hun algehele gezondheidstoestand, stemming en klinische toestand met behulp van MADRS, SSI, QIDS en andere hieronder vermelde klinische schalen.

Studie/Ontwerp. Patiënten met klinisch gedocumenteerde depressie met SI zullen worden gescreend op de diagnose van een depressieve episode met het Mini-International Neuropsychiatric Interview (MINI), een gestructureerd interview van psychiatrische stoornissen, bij baseline om de aanwezigheid van een depressieve episode vast te stellen. De depressieve episode kan verband houden met een depressieve stoornis, een bipolaire stoornis of een door middelen veroorzaakte depressieve stoornis.

Procedure

Voor en tijdens de toediening van ketamine voor groep 2 en 3 (Nils Frahm playlist-componist moderne klassieke muziek) worden draagbare luidsprekers voorzien die ontspannende muziek afspelen. Deze muziek is eerder gebruikt bij Christus Mother Francis voor therapeutisch gebruik van ketamine met goede resultaten. Onderwerpen zullen worden geïnformeerd dat muziek op elk moment op verzoek kan worden gestopt. Geïnformeerde toestemming en screening zullen worden uitgevoerd door het UTHET North Campus Clinical Trials-personeel bij de eerste presentatie. Vervolgbeoordelingen gedurende week 1-4 zullen telefonisch worden gedaan. Klinisch onderzoekspersoneel zal proefpersonen randomiseren in behandelingsgroepen zoals hierboven gedocumenteerd. Ketamine IV wordt geleverd door de apotheek UT Health East Texas. De toediening van ketamine wordt geïnitieerd door de verpleegkundige op de eerste hulp onder toezicht van een ACLS-gecertificeerde arts.

Voorafgaand aan de behandeling zullen patiënten een psychiatrisch interview ondergaan door het gezondheidscentrum van de Universiteit van Texas in het Tyler psychiatrisch ER-consultatieteam volgens de standaardpraktijk. Een ACLS-gecertificeerde arts zal gedurende 1 uur na de procedure in de SEH aanwezig zijn of totdat een arts oordeelt dat de patiënt klinisch stabiel is.

We zijn van plan het monitoringprotocol te gebruiken dat wordt geadviseerd door de consensusverklaring van de American Psychiatric Association:

"(1) beoordeling van de ademhalingsstatus (d.w.z. zuurstofverzadiging of end-tidal CO2); (2) beoordeling van de cardiovasculaire functie (bloeddruk en hartslag, regelmatig elke 15 minuten gerapporteerd); (3) beoordeling van de bewustzijnsniveau of andere gedocumenteerde beoordeling van responsiviteit; en (4) afbakening van criteria voor het stoppen van de infusie en een duidelijk plan voor het beheersen van cardiovasculaire of gedragsgebeurtenissen tijdens de behandeling."

Tijdens het onderzoek zullen bijwerkingen worden gecontroleerd en geregistreerd. De meest voorkomende bijwerkingen van ketamine zijn misselijkheid, braken, duizeligheid, dubbel zien, slaperigheid, verhoogde bloeddruk, tachycardie, angst, dissociatie (zich vreemd voelen en niet verbonden zijn met de wereld) en verwarring. Delirium, hallucinaties en nachtmerries zijn in verband gebracht met hoge doses ketamine, maar zijn geen vaak voorkomende bijwerkingen bij subanesthetische behandeling met ketamine. Er is gedocumenteerd dat de subanesthetische dosis van 0,5 mg/kg veilig is en goed wordt verdragen in tal van klinische onderzoeken bij de behandeling van suïcidale gedachten.

Zeldzame maar ernstige mogelijke bijwerkingen geassocieerd met ketamine zijn onder meer:

Hartstilstand, diabetes insipidus, anafylaxie, oculaire hypertensie, verhoogde intracraniale druk, exacerbatie van aritmie of apneu.

Digitale pulsoximetrie, bloeddruk, hartslag en ademhalingsfrequentie zullen tijdens de injectie worden gecontroleerd met tussenpozen van 15 minuten met een herstelperiode die vergelijkbaar is met de recente studie van IV-ketamine voor PTSS en TRD uitgevoerd in de Minneapolis VA. Vitale functies, de Clinician Administered Dissociative States Scale (CADSS) zullen vóór de dosis worden beoordeeld, 40 minuten nadat de ketamine-infusie is gestart. Het is niet bekend dat hypertensieve noodsituaties, ademhalingsinsufficiëntie of hartstilstand zijn opgetreden in eerdere klinische onderzoeken met intraveneuze ketamine voor de behandeling van depressie. Artsen van de spoedeisende hulp worden op de hoogte gebracht en verlenen zorg in geval van onverwachte medische noodgevallen. De infusies worden stopgezet als een patiënt verzoekt om de infusie te stoppen, geagiteerd raakt of ademhalingsfalen of hartstilstand krijgt. Medische noodgevallen worden beheerd door ACLS-gecertificeerde SEH-artsen. Code BERT wordt indien nodig afgeroepen als een patiënt acuut geagiteerd raakt en een gevaar vormt voor zichzelf of anderen.

Medicijnen zullen gedurende de 4 weken durende studie worden geoptimaliseerd volgens de standaardpraktijk. Zelfmoordveiligheidsplannen, verwijzingen naar poliklinische behandelingen worden uitgevoerd volgens de standaardpraktijk. Deelnemers worden doorverwezen om contact op te nemen met de dichtstbijzijnde SEH in geval van nood na het eerste ontslag uit het ziekenhuis. Tijdens de studieperiode van 4 weken zullen de deelnemers wekelijks worden gecontacteerd om de gezondheidsstatus van de patiënt te beoordelen en de klinische schalen telefonisch te beheren.

Klinische beoordeling. Geïnformeerde toestemming zal worden verkregen. Deze evaluatie zal familiegeschiedenis en demografische gegevens verkrijgen. We zullen een urine-drugsscreening (UDS) uitvoeren om recent niet-openbaar gemaakt gebruik van illegale stoffen uit te sluiten die proefpersonen van het onderzoek kunnen uitsluiten. Demografische informatie wordt verkregen via een gestandaardiseerd formulier en heeft betrekking op leeftijd, ras, geslacht, opleiding (informatie over zowel broers en zussen als hun ouders), religie en sociaaleconomische status.

Deelnemers vullen de stemmingsvragenlijsten in die de ernst van de klinische symptomen beoordelen. Deelnemers zullen worden gevraagd naar eerdere medicijnen die ze hebben gebruikt voor psychische stoornissen en algemene medische aandoeningen. De resultaten worden door de afdeling klinisch onderzoek op een veilige plaats bewaard. Geselecteerde vragenlijsten voor stemmingsbeoordeling zullen worden afgenomen door onze klinische onderzoeksmedewerkers, waaronder het MINI-interview. Dit is de standaard psychiatrische onderzoeksevaluatie voor het vaststellen van psychiatrische diagnoses in de context van onderzoeksstudies. Het is een uitgebreid gestructureerd interview voor het bepalen van de as I-diagnose volgens de DSM-V dat moet worden afgenomen bij aanvang van het onderzoek en duurt ongeveer 15 minuten. We zullen ook de Montgomery Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) gebruiken: deze schaal beoordeelt depressieve symptomen en de psychometrische eigenschappen ervan zijn goed ingeburgerd. We zullen SI beoordelen met het Suicidal Scale Instrument. De door een clinicus beoordeelde SSI beoordeelde de huidige ernst van suïcidale gedachten met 19 items, geschaald van 0 (minst ernstig) tot 2 (meest ernstig). We zullen ook dissociatie beoordelen met de Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS): Frequentie van toediening: na elke behandeling, om de status van dissociatieve bijwerkingen na infusie te controleren.

Zelfrapportagevragenlijsten om de stemming en de kwaliteit van leven te beoordelen, omvatten een snelle inventarisatie van depressieve symptomen QIDS-SR om zelfgerapporteerde depressieve symptomen te meten, wekelijks en de levenskwaliteitsschaal van de Wereldgezondheidsorganisatie.