Studie van sequentiële behandeling met GSK3228836 en peginterferon bij deelnemers met chronische hepatitis B (CHB) (B-Together)

Inclusiecriteria:

• 18 tot 75 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming.
• Deelnemers die in aanmerking komen voor behandeling met PegIFN.
• Gedocumenteerde chronische HBV-infectie >=6 maanden voorafgaand aan de screening en die momenteel stabiele NA-therapie krijgen behalve telbivudine, gedefinieerd als geen wijzigingen in hun NA-regime ten minste 6 maanden voorafgaand aan de screening en zonder geplande wijzigingen in het stabiele regime gedurende de duur van de screening. studie.
• Plasma- of serum-HBsAg-concentratie >100 internationale eenheden per milliliter (IE/ml).
• Plasma- of serum-HBV-DNA-concentratie <90 IE/ml.
• ALAT <=2 keer ULN.
• Een mannelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als hij tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling akkoord gaat met het volgende: a) Geen sperma doneren; b) Zich onthouden van heteroseksuele gemeenschap als hun favoriete en gebruikelijke levensstijl (abstinent op langdurige en aanhoudende basis) en ermee instemmen om onthouding te blijven of ermee in te stemmen anticonceptie/barrière te gebruiken: Akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom (en moet ook op de hoogte worden gebracht van de voordeel voor een vrouwelijke partner om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken, aangezien een condoom kan breken of lekken) bij geslachtsgemeenschap met een vrouw die zwanger kan worden en momenteel niet zwanger is.
• Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname: a) Als ze niet zwanger is of borstvoeding geeft; b) er is sprake van ten minste één van de volgende voorwaarden: Is geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) of is WOCBP en gebruikt een anticonceptiemethode die zeer effectief is (met een faalpercentage van <1 procent per jaar), bij voorkeur met een lage afhankelijkheid van de gebruiker tijdens de interventieperiode en gedurende ten minste 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Een WOCBP moet binnen 24 uur voor de eerste dosis onderzoeksinterventie een negatieve hoogsensitieve zwangerschapstest hebben. Als een urinetest niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist. In dergelijke gevallen moet de deelnemer worden uitgesloten van deelname als de uitslag van de serumzwangerschap positief is.
• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch significante afwijkingen, afgezien van chronische HBV-infectie in medische voorgeschiedenis of lichamelijk onderzoek.
• Gelijktijdige infectie met: huidige of vroegere geschiedenis van hepatitis C-virus (HCV); Humaan immunodeficiëntievirus (HIV); Hepatitis D-virus (HDV).
• Voorgeschiedenis van of vermoedelijke levercirrose en/of bewijs van cirrose zoals bepaald door beide: aspartaataminotransferase (AST)-bloedplaatjesindex (APRI) >2 en FibroSure/FibroTest-resultaat >0,7. Als slechts één parameterresultaat (APRI of FibroSure/FibroTest) positief is, is een gesprek met de medische monitor vereist voordat opname in het onderzoek wordt toegestaan. Ongeacht de APRI van Fibrosure/FibroTest-score, als de deelnemer aan een van de volgende criteria voldoet, wordt deze uitgesloten van het onderzoek: a) Leverbiopsie (d.w.z. Metavir-score F4); b) Leverstijfheid >12 kilopascal (kPa).
• Gediagnosticeerd of vermoed hepatocellulair carcinoom zoals blijkt uit het volgende: alfa-fetoproteïneconcentratie >=200 nanogram per milliliter (ng/ml); Als de alfa-foetoproteïneconcentratie voor screening >=50 ng/ml en <200 ng/ml is, moet de afwezigheid van levermassa binnen 6 maanden vóór randomisatie door middel van beeldvorming worden gedocumenteerd.
• Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar, met uitzondering van specifieke kankers die worden genezen door chirurgische resectie (bijv. Huidkanker). Deelnemers die worden beoordeeld op mogelijke maligniteit komen niet in aanmerking.
• Voorgeschiedenis van vasculitis of aanwezigheid van symptomen en tekenen van mogelijke vasculitis (bijv. vasculitisuitslag, huidzweren, herhaaldelijk bloed gedetecteerd in de urine zonder aanwijsbare oorzaak) of voorgeschiedenis/aanwezigheid van andere ziekten die verband kunnen houden met vasculitis (bijv. systemische lupus erythematosus). reumatoïde artritis, recidiverende polychondritis, mononeuritis multiplex).
• Voorgeschiedenis van extrahepatische aandoeningen die mogelijk verband houden met HBV-immuunaandoeningen (bijv. nefrotisch syndroom, elk type glomerulonefritis, polyarteritis nodosa, cryoglobulinemie, ongecontroleerde hypertensie).
• Slecht gecontroleerde schildklierdisfunctie of abnormale niveaus van schildklierstimulerend hormoon (TSH).
• Positief (of borderline-positief) anti-neutrofiel cytoplasmatisch antilichaam (ANCA) bij screening. Deelnemers die aan deze criteria voldoen, kunnen in aanmerking komen voor opname in het onderzoek na: a) Analyse van myeloperoxidase (MPO)-ANCA [perinucleaire ANCA (pANCA)] en PR3-ANCA [klassieke ANCA (cANCA)]; b) Een bespreking met de medische monitor om de volledige medische geschiedenis van de deelnemer te beoordelen om er zeker van te zijn dat er geen voorgeschiedenis of huidige manifestaties zijn van een vasculitis/inflammatoire/auto-immuunziekte.
• Laag complement 3 (C3) bij screening en bewijs van eerdere of huidige manifestaties van vasculitis/inflammatoire/auto-immuunziekten. Van alle deelnemers met een lage C3 bij de screening moet hun medische geschiedenis voorafgaand aan de inschrijving worden besproken met de Medische Monitor.
• Geschiedenis van alcohol- of drugsmisbruik / afhankelijkheid. Huidig ​​alcoholgebruik, zoals beoordeeld door de onderzoeker, dat mogelijk de naleving door deelnemers verstoort; Voorgeschiedenis van of huidig ​​drugsmisbruik/-afhankelijkheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die mogelijk de therapietrouw van de deelnemer verstoort. Verwijst naar illegale drugs en stoffen met misbruikpotentieel. Medicijnen die door de deelnemer worden gebruikt zoals voorgeschreven, hetzij zonder recept of op recept, zijn acceptabel en voldoen niet aan de uitsluitingscriteria.
• Reeds bestaande ernstige psychiatrische aandoening of een voorgeschiedenis van ernstige psychiatrische stoornissen, waaronder ernstige depressie, zelfmoordgedachten en zelfmoordpogingen.
• Momenteel of binnen 3 maanden na screening immunosuppressieve geneesmiddelen gebruikt (bijv. prednison), anders dan een korte therapiekuur (<=2 weken) of gebruik van topische/geïnhaleerde steroïden.
• Deelnemers voor wie immunosuppressieve behandeling niet wordt geadviseerd, inclusief therapeutische doses steroïden, worden uitgesloten.
• Deelnemers met een eerdere behandeling met PegINF of interferon worden uitgesloten
• Deelnemers die antistollingsbehandelingen nodig hebben (bijvoorbeeld warfarine, factor Xa-remmers of bloedplaatjesaggregatieremmers zoals clopidogrel).
• Deelnemers die momenteel telbivudine gebruiken of binnen 6 maanden na screening gebruikten.
• De deelnemer heeft deelgenomen aan een klinische studie en heeft een onderzoeksproduct ontvangen binnen de volgende tijdsperiode voorafgaand aan de eerste doseringsdag in de huidige studie: 5 halfwaardetijden (indien bekend) of tweemaal de duur (indien bekend) van het biologische effect van de onderzoeksbehandeling (welke van de twee het langst is) of 90 dagen (als de halfwaardetijd of duur onbekend is).
• Voorafgaande behandeling met een oligonucleotide of klein interfererend ribonucleïnezuur (siRNA) binnen 12 maanden voorafgaand aan de eerste doseringsdag.
• Fridericia's QT-correctieformule (QTcF) >=450 milliseconden (msec) (als een enkel elektrocardiogram [ECG] bij screening QTcF>=450 msec laat zien, moet een gemiddelde van drievoudige metingen worden gebruikt om te bevestigen dat de deelnemer aan het uitsluitingscriterium voldoet).
• Laboratoriumresultaten als volgt: serumalbumine <3,5 gram per deciliter (g/dl); Glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) <60 milliliter per minuut per 1,73 vierkante meter (ml/min /1,73 m^2) zoals berekend door de Chronic Kidney Disease Epidemiological Collaboration (CKD-EPI) formule (voor Japan, Japanese Society of Nephrology Chronic Kidney Disease Initiative [JSN-CKDI-vergelijking]); Internationale genormaliseerde ratio (INR) >1,25; Aantal bloedplaatjes <140x10^9 cellen/L; Baseline hemoglobine <10 g/dL; Totaal bilirubine >1,25 maal ULN (voor deelnemers met goedaardige ongeconjugeerde hyperbilirubinemie met totaal bilirubine >1,25 maal ULN is discussie voor deelname aan het onderzoek vereist met de medische monitor); Urine albumine tot creatinine ratio (ACR) >=0,03 milligram (mg)/mg (of >=30 mg/g). In het geval van een ACR boven deze drempel kan de geschiktheid worden bevestigd door een tweede meting. In gevallen waarin deelnemers een laag albuminegehalte in de urine en een laag creatininegehalte in de urine hebben, resulterend in een urine-ACR-berekening >=0,03 mg/mg (of >=30 mg/g), dient de onderzoeker te bevestigen dat de deelnemer geen voorgeschiedenis van diabetes heeft, hypertensie of andere risicofactoren die de nierfunctie kunnen beïnvloeden en bespreek dit met de medische monitor of een aangewezen persoon.
• Voorgeschiedenis van/gevoeligheid voor GSK3228836 of componenten daarvan of een voorgeschiedenis van geneesmiddel- of andere allergie die, naar de mening van de onderzoeker of medische monitor, hun deelname contra-indiceert.