Studio del trattamento sequenziale con GSK3228836 e peginterferone nei partecipanti con epatite cronica B (CHB) (B-Together)

Criterio di inclusione:

• Età compresa tra 18 e 75 anni al momento della firma del consenso informato.
• - Partecipanti idonei a essere trattati con PegIFN.
• Infezione cronica documentata da HBV >=6 mesi prima dello screening e attualmente in terapia con NA stabile ad eccezione della telbivudina, definita come nessuna modifica al regime di NA da almeno 6 mesi prima dello screening e senza modifiche pianificate al regime stabile per tutta la durata del studia.
• Concentrazione plasmatica o sierica di HBsAg >100 Unità Internazionali per millilitro (IU/mL).
• Concentrazione plasmatica o sierica di HBV DNA <90 IU/mL.
• ALT <=2 volte ULN.
• Un partecipante di sesso maschile è idoneo a partecipare se accetta quanto segue durante il periodo di intervento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio: a) Astenersi dal donare lo sperma; b) Essere astinenti dai rapporti eterosessuali come stile di vita preferito e abituale (astinenza a lungo termine e persistente) e accettare di rimanere astinenti o accettare di usare la contraccezione/barriera: accettare di usare un preservativo maschile (e dovrebbe anche essere informato del vantaggio per una partner di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace poiché un preservativo potrebbe rompersi o perdere) quando ha rapporti sessuali con una donna in età fertile che non è attualmente incinta.
• Una partecipante di sesso femminile può partecipare: a) se non è incinta o non sta allattando; b) si applica almeno una delle seguenti condizioni: non è una donna in età fertile (WOCBP) o è una WOCBP e utilizza un metodo contraccettivo altamente efficace (con un tasso di fallimento <1% all'anno), preferibilmente con basso dipendenza dell'utente durante il periodo di intervento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose del trattamento in studio.
• Un WOCBP deve avere entrambi un test di gravidanza altamente sensibile negativo entro 24 ore prima della prima dose dell'intervento dello studio. Se un test delle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza su siero. In tali casi, la partecipante deve essere esclusa dalla partecipazione se il risultato della gravidanza sierica è positivo.
• In grado di dare il consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

• Anomalie clinicamente significative, a parte l'infezione cronica da HBV nell'anamnesi o nell'esame obiettivo.
• Co-infezione con: storia attuale o passata del virus dell'epatite C (HCV); virus dell'immunodeficienza umana (HIV); Virus dell'epatite D (HDV).
• Anamnesi o sospetta cirrosi epatica e/o evidenza di cirrosi determinata da entrambi: Aspartato aminotransferasi (AST)-indice piastrinico (APRI) >2 e risultato FibroSure/FibroTest >0,7. Se il risultato di un solo parametro (APRI o FibroSure/FibroTest) è positivo, è necessaria una discussione con il Medical Monitor prima che sia consentita l'inclusione nello studio. Indipendentemente dall'APRI del punteggio Fibrosure/FibroTest, se il partecipante soddisfa uno dei seguenti criteri, verrà escluso dallo studio: a) Biopsia epatica (ovvero Metavir Score F4); b) Rigidità epatica >12 kilopascal (kPa).
• Carcinoma epatocellulare diagnosticato o sospetto come evidenziato da quanto segue: concentrazione di alfa-fetoproteina >=200 nanogrammi per millilitro (ng/mL); Se la concentrazione di alfa fetoproteina di screening è >=50 ng/mL e <200 ng/mL, l'assenza di massa epatica deve essere documentata mediante imaging entro 6 mesi prima della randomizzazione.
• Storia di malignità negli ultimi 5 anni ad eccezione di tumori specifici curati mediante resezione chirurgica (ad es. Cancro della pelle). I partecipanti in fase di valutazione per possibile malignità non sono ammissibili.
• Anamnesi di vasculite o presenza di sintomi e segni di una potenziale vasculite (ad es. rash vasculitico, ulcerazione cutanea, sangue ripetuto rilevato nelle urine senza causa identificata) o anamnesi/presenza di altre malattie che possono essere associate a condizioni di vasculite (ad es. lupus eritematoso sistemico , artrite reumatoide, policondrite recidivante, mononeurite multipla).
• Anamnesi di disturbi extraepatici possibilmente correlati a condizioni immunitarie da HBV (ad esempio, sindrome nefrosica, qualsiasi tipo di glomerulonefrite, poliarterite nodosa, crioglobulinemia, ipertensione incontrollata).
• Disfunzione tiroidea scarsamente controllata o livelli anormali di ormone stimolante la tiroide (TSH).
• Anticorpo citoplasmatico anti-neutrofilo (ANCA) positivo (o borderline positivo) allo screening. I partecipanti che soddisfano questi criteri possono essere presi in considerazione per l'inclusione nello studio seguente: a) Analisi della mieloperossidasi (MPO)-ANCA [ANCA perinucleare (pANCA)] e PR3-ANCA [ANCA classica (cANCA)]; b) Una discussione con il monitor medico per rivedere la storia medica completa del partecipante per garantire che non vi siano anamnesi passate o manifestazioni attuali di una condizione vasculitica/infiammatoria/autoimmune.
• Basso complemento 3 (C3) allo screening e evidenza di anamnesi passata o manifestazioni attuali di condizioni vasculitiche/infiammatorie/autoimmuni. Tutti i partecipanti con C3 basso allo screening dovrebbero discutere la loro storia medica con il Medical Monitor prima dell'arruolamento.
• Storia di abuso/dipendenza da alcol o droghe. L'uso attuale di alcol, come giudicato dall'investigatore, potenzialmente interferisce con la compliance dei partecipanti; Storia o attuale abuso/dipendenza da droghe secondo il giudizio dello sperimentatore potenzialmente in grado di interferire con la compliance dei partecipanti. Si riferisce a droghe illecite e sostanze con potenziale di abuso. I farmaci utilizzati dal partecipante come indicato, sia da banco che su prescrizione medica, sono accettabili e non soddisfano i criteri di esclusione.
• Grave condizione psichiatrica preesistente o una storia di gravi disturbi psichiatrici, tra cui depressione grave, ideazione suicidaria e tentato suicidio.
• Assumere attualmente, o ha assunto entro 3 mesi dallo screening, qualsiasi farmaco immunosoppressore (ad es. Prednisone), diverso da un breve ciclo di terapia (<= 2 settimane) o dall'uso di steroidi topici / per via inalatoria.
• Saranno esclusi i partecipanti per i quali non è consigliato il trattamento immunosoppressivo, comprese le dosi terapeutiche di steroidi.
• Saranno esclusi i partecipanti con precedente trattamento con PegINF o interferone
• - Partecipanti che richiedono terapie anticoagulanti (ad esempio warfarin, inibitori del fattore Xa o agenti antipiastrinici come clopidogrel).
• - Partecipanti che stanno attualmente assumendo, o hanno assunto entro 6 mesi dallo screening, telbivudina.
• Il partecipante ha partecipato a una sperimentazione clinica e ha ricevuto un prodotto sperimentale entro il seguente periodo di tempo prima del primo giorno di somministrazione nello studio in corso: 5 emivite (se note) o il doppio della durata (se nota) dell'effetto biologico del trattamento in studio (qualunque sia il più lungo) o 90 giorni (se l'emivita o la durata non sono note).
• Precedente trattamento con qualsiasi oligonucleotide o piccolo acido ribonucleico interferente (siRNA) entro 12 mesi prima del primo giorno di somministrazione.
• Formula di correzione QT di Fridericia (QTcF) >=450 millisecondi (msec) (se un singolo elettrocardiogramma [ECG] allo screening mostra QTcF>=450 msec, deve essere utilizzata una media di misurazioni triplicate per confermare che il partecipante soddisfa il criterio di esclusione).
• Risultati di laboratorio come segue: Albumina sierica <3,5 grammi per decilitro (g/dL); Tasso di filtrazione glomerulare (VFG) <60 millilitri al minuto per 1,73 metri quadrati (mL/min /1,73 m^2) come calcolato dalla formula della Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration (CKD-EPI) (per il Giappone, Japanese Society of Nephrology Chronic Kidney Iniziativa contro la malattia [equazione JSN-CKDI]); Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,25; Conta piastrinica <140x10^9 cellule/L; Emoglobina basale <10 g/dL; Bilirubina totale > 1,25 volte ULN (per i partecipanti con iperbilirubinemia benigna non coniugata con bilirubina totale > 1,25 volte ULN, è richiesta la discussione per l'inclusione nello studio con il Medical Monitor); Rapporto albumina urinaria/creatinina (ACR) >=0,03 milligrammi (mg)/mg (o >=30 mg/g). In caso di TCA superiore a tale soglia, l'ammissibilità può essere confermata da una seconda misurazione. Nei casi in cui i partecipanti hanno bassi livelli di albumina nelle urine e bassi livelli di creatinina nelle urine risultanti in un calcolo dell'ACR nelle urine >=0,03 mg/mg (o >=30 mg/g), lo sperimentatore deve confermare che il partecipante non ha una storia di diabete, ipertensione o altri fattori di rischio che possono influenzare la funzione renale e discutere con il monitor medico o un incaricato.
• Storia di/sensibilità a GSK3228836 o suoi componenti o una storia di droga o altra allergia che, secondo l'opinione dello sperimentatore o del Medical Monitor, controindica la loro partecipazione.