Undersøgelse af sekventiel GSK3228836- og peginterferonbehandling hos deltagere med kronisk hepatitis B (CHB) (B-Together)

Inklusionskriterier:

• 18 til 75 år på tidspunktet for underskrivelsen af ​​det informerede samtykke.
• Deltagere, der er berettiget til at blive behandlet med PegIFN.
• Dokumenteret kronisk HBV-infektion >=6 måneder før screening og i øjeblikket modtager stabil NA-behandling undtagen telbivudin, defineret som ingen ændringer i deres NA-regime fra mindst 6 måneder før screening og uden planlagte ændringer af det stabile regime i løbet af varigheden af undersøgelse.
• Plasma- eller serum-HBsAg-koncentration >100 internationale enheder pr. milliliter (IE/ml).
• Plasma- eller serum-HBV-DNA-koncentration <90 IE/ml.
• ALT <=2 gange ULN.
• En mandlig deltager er berettiget til at deltage, hvis de accepterer følgende i interventionsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen: a) Afstå fra at donere sæd; b) Afholde sig fra heteroseksuelt samleje som deres foretrukne og sædvanlige livsstil (afholdende på lang sigt og vedholdende) og acceptere at forblive afholdende eller acceptere at bruge prævention/barriere: Acceptere at bruge et mandligt kondom (og bør også informeres om fordel for en kvindelig partner at bruge en yderst effektiv præventionsmetode, da et kondom kan gå i stykker eller lække), når de har samleje med en kvinde i den fødedygtige alder, som ikke er gravid i øjeblikket.
• En kvindelig deltager er berettiget til at deltage: a) hvis hun ikke er gravid eller ammer; b) mindst én af følgende forhold gælder: Er ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) eller er en WOCBP og bruger en præventionsmetode, der er yderst effektiv (med en fejlrate på <1 procent om året), helst med lav brugerafhængighed i interventionsperioden og i mindst 90 dage efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• En WOCBP skal have både en negativ højsensitiv graviditetstest inden for 24 timer før den første dosis af undersøgelsesintervention. Hvis en urintest ikke kan bekræftes som negativ, er en serumgraviditetstest påkrævet. I sådanne tilfælde skal deltageren udelukkes fra deltagelse, hvis serumgraviditetsresultatet er positivt.
• I stand til at give underskrevet informeret samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikante abnormiteter, bortset fra kronisk HBV-infektion i sygehistorie eller fysisk undersøgelse.
• Samtidig infektion med: Nuværende eller tidligere historie med hepatitis C-virus (HCV); Humant immundefektvirus (HIV); Hepatitis D-virus (HDV).
• Anamnese med eller mistanke om levercirrhose og/eller tegn på cirrhose som bestemt af begge: Aspartataminotransferase (AST)-blodpladeindeks (APRI) >2 og FibroSure/FibroTest resultat >0,7. Hvis kun én parameter (APRI eller FibroSure/FibroTest) resultat er positivt, er en diskussion med den medicinske monitor påkrævet, før inklusion i undersøgelsen tillades. Uanset APRI for Fibrosure/FibroTest score, hvis deltageren opfylder et af følgende kriterier, vil de blive udelukket fra undersøgelsen: a) Leverbiopsi (dvs. Metavir Score F4); b) Leverstivhed >12 kilopascal (kPa).
• Diagnosticeret eller mistænkt hepatocellulært carcinom som påvist af følgende: Alfa-fetoproteinkoncentration >=200 nanogram pr. milliliter (ng/ml); Hvis screening-alfa-føtoproteinkoncentrationen er >=50 ng/mL og <200 ng/mL, skal fraværet af levermasse dokumenteres ved billeddiagnostik inden for 6 måneder før randomisering.
• Anamnese med malignitet inden for de seneste 5 år med undtagelse af specifikke kræftformer, der er helbredt ved kirurgisk resektion (f.eks. hudkræft). Deltagere under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalificerede.
• Anamnese med vaskulitis eller tilstedeværelse af symptomer og tegn på potentiel vaskulitis (f.eks. vaskulitisk udslæt, hudsår, gentagen blod påvist i urin uden identificeret årsag) eller historie/tilstedeværelse af andre sygdomme, der kan være forbundet med vaskulitistilstand (f.eks. systemisk lupus erythematosus) , reumatoid arthritis, recidiverende polykondritis, mononeuritis multiplex).
• Anamnese med ekstrahepatiske lidelser, muligvis relateret til HBV-immuntilstande (f.eks. nefrotisk syndrom, enhver form for glomerulonefritis, polyarteritis nodosa, kryoglobulinæmi, ukontrolleret hypertension).
• Dårligt kontrolleret skjoldbruskkirteldysfunktion eller unormale niveauer af thyreoideastimulerende hormon (TSH)
• Positivt (eller borderline positivt) anti-neutrofilt cytoplasmatisk antistof (ANCA) ved screening. Deltagere, der opfylder disse kriterier, kan overvejes til inklusion i undersøgelsen som følger: a) Analyse af myeloperoxidase (MPO)-ANCA [perinukleær ANCA (pANCA)] og PR3-ANCA [klassisk ANCA (cANCA)]; b) En diskussion med den medicinske monitor for at gennemgå deltagerens komplette sygehistorie for at sikre, at der ikke er nogen tidligere historie eller aktuelle manifestationer af en vaskulitisk/inflammatorisk/autoimmun tilstand.
• Lavt komplement 3 (C3) ved screening og tegn på tidligere historie eller nuværende manifestationer af vaskulitiske/inflammatoriske/autoimmune tilstande. Alle deltagere med lav C3 ved screening bør have deres sygehistorie diskuteret med Medical Monitor før tilmelding.
• Anamnese med alkohol- eller stofmisbrug/afhængighed. Aktuelt alkoholforbrug vurderet af efterforskeren til potentielt at forstyrre deltagernes overholdelse; Anamnese med eller aktuelt stofmisbrug/afhængighed som vurderet af investigator til potentielt at forstyrre deltagernes overholdelse. Henviser til ulovlige stoffer og stoffer med misbrugspotentiale. Medicin, der bruges af deltageren som anvist, uanset om det er i håndkøb eller på recept, er acceptable og ville ikke opfylde udelukkelseskriterierne.
• Eksisterende alvorlig psykiatrisk tilstand eller en historie med alvorlige psykiatriske lidelser, herunder svær depression, selvmordstanker og selvmordsforsøg.
• Tager i øjeblikket, eller tog inden for 3 måneder efter screening, enhver immunsupprimerende medicin (f.eks. prednison), bortset fra et kort behandlingsforløb (<=2 uger) eller topisk/inhaleret steroidbrug.
• Deltagere, for hvem immunsuppressiv behandling ikke frarådes, inklusive terapeutiske doser af steroider, vil blive udelukket.
• Deltagere med tidligere behandling med PegINF eller interferon vil blive udelukket
• Deltagere, der har behov for antikoagulationsbehandlinger (f.eks. warfarin, faktor Xa-hæmmere eller trombocythæmmende midler som clopidogrel).
• Deltagere, der i øjeblikket tager, eller tog inden for 6 måneder efter screening, telbivudin.
• Deltageren har deltaget i et klinisk forsøg og har modtaget et forsøgsprodukt inden for følgende tidsrum forud for den første doseringsdag i det aktuelle studie: 5 halveringstider (hvis kendt) eller to gange varigheden (hvis kendt) af den biologiske effekt af undersøgelsesbehandlingen (alt efter hvad der er længst) eller 90 dage (hvis halveringstid eller varighed er ukendt).
• Forudgående behandling med ethvert oligonukleotid eller lille interfererende ribonukleinsyre (siRNA) inden for 12 måneder før den første doseringsdag.
• Fridericias QT-korrektionsformel (QTcF) >=450 millisekunder (msec) (hvis et enkelt elektrokardiogram [EKG] ved screening viser QTcF>=450 msek, skal et gennemsnit af tredobbelte målinger bruges til at bekræfte, at deltageren opfylder eksklusionskriteriet).
• Laboratorieresultater som følger: Serumalbumin <3,5 gram pr. deciliter (g/dL); Glomerulær filtrationshastighed (GFR) <60 milliliter pr. minut pr. 1,73 kvadratmeter (mL/min /1,73 m^2) som beregnet ved formlen for Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration (CKD-EPI) (for Japan, Japanese Society of Nephrology Chronic Kidney) Disease Initiative [JSN-CKDI-ligning]); International normaliseret ratio (INR) >1,25; Blodpladeantal <140x10^9 celler/L; Udgangshæmoglobin <10 g/dL; Total bilirubin >1,25 gange ULN (For deltagere med godartet ukonjugeret hyperbilirubinæmi med total bilirubin >1,25 gange ULN er det nødvendigt at diskutere med den medicinske monitor for at blive inkluderet i undersøgelsen); Urin albumin til kreatinin ratio (ACR) >=0,03 milligram (mg)/mg (eller >=30 mg/g). I tilfælde af en ACR over denne tærskel kan berettigelsen bekræftes ved en anden måling. I tilfælde, hvor deltagerne har lavt urinalbumin og lavt kreatininniveau i urinen, hvilket resulterer i en urin ACR-beregning >=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/g), skal investigator bekræfte, at deltageren ikke har en historie med diabetes, hypertension eller andre risikofaktorer, der kan påvirke nyrefunktionen, og drøfte med den medicinske monitor eller den udpegede.
• Anamnese med/følsomhed over for GSK3228836 eller komponenter deraf eller en historie med lægemiddel eller anden allergi, som efter investigatorens eller Medical Monitors mening kontraindikerer deres deltagelse.