Studie av sekvensiell GSK3228836 og peginterferonbehandling hos deltakere med kronisk hepatitt B (CHB) (B-Together)

Inklusjonskriterier:

• 18 til 75 år på tidspunktet for signering av det informerte samtykket.
• Deltakere som er kvalifisert til å bli behandlet med PegIFN.
• Dokumentert kronisk HBV-infeksjon >=6 måneder før screening og som for tiden mottar stabil NA-behandling unntatt telbivudin, definert som ingen endringer i NA-regimet fra minst 6 måneder før screening og uten planlagte endringer i det stabile regimet over varigheten av studere.
• Plasma- eller serum-HBsAg-konsentrasjon >100 internasjonale enheter per milliliter (IE/ml).
• Plasma eller serum HBV DNA-konsentrasjon <90 IE/ml.
• ALT <=2 ganger ULN.
• En mannlig deltaker er kvalifisert til å delta hvis de godtar følgende under intervensjonsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studiebehandlingen: a) Avstå fra å donere sæd; b) Avholde seg fra heterofile samleie som deres foretrukne og vanlige livsstil (avholdende på langsiktig og vedvarende basis) og godta å forbli avholdende eller godta å bruke prevensjon/barriere: Godta å bruke mannlig kondom (og bør også informeres om fordel for en kvinnelig partner å bruke en svært effektiv prevensjonsmetode, da kondom kan gå i stykker eller lekke) når de har samleie med en kvinne i fertil alder som for øyeblikket ikke er gravid.
• En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta: a) hvis hun ikke er gravid eller ammer; b) minst ett av følgende forhold gjelder: Er ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) eller er en WOCBP og bruker en prevensjonsmetode som er svært effektiv (med en feilrate på <1 prosent per år), helst med lav brukeravhengighet i intervensjonsperioden og i minst 90 dager etter siste dose studiebehandling.
• En WOCBP må ha både en negativ svært sensitiv graviditetstest innen 24 timer før den første dosen med studieintervensjon. Hvis en urinprøve ikke kan bekreftes som negativ, er en serumgraviditetstest nødvendig. I slike tilfeller må deltakeren utelukkes fra deltakelse dersom serumgraviditetsresultatet er positivt.
• I stand til å gi signert informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikante abnormiteter, bortsett fra kronisk HBV-infeksjon i sykehistorien eller fysisk undersøkelse.
• Samtidig infeksjon med: Nåværende eller tidligere historie med hepatitt C-virus (HCV); Humant immunsviktvirus (HIV); Hepatitt D-virus (HDV).
• Anamnese med eller mistenkt levercirrhose og/eller tegn på skrumplever som bestemt av begge: Aspartataminotransferase (AST)-blodplateindeks (APRI) >2 og FibroSure/FibroTestresultat >0,7. Hvis bare ett parameter (APRI eller FibroSure/FibroTest) resultat er positivt, er en diskusjon med medisinsk monitor nødvendig før inkludering i studien tillates. Uavhengig av APRI for Fibrosure/FibroTest-score, hvis deltakeren oppfyller ett av følgende kriterier, vil de bli ekskludert fra studien: a) Leverbiopsi (dvs. Metavir Score F4); b) Leverstivhet >12 kilopascal (kPa).
• Diagnostisert eller mistenkt hepatocellulært karsinom som dokumentert av følgende: Alfa-fetoproteinkonsentrasjon >=200 nanogram per milliliter (ng/ml); Hvis screening alfa-fetoproteinkonsentrasjonen er >=50 ng/ml og <200 ng/ml, må fravær av levermasse dokumenteres ved bildediagnostikk innen 6 måneder før randomisering.
• Anamnese med malignitet de siste 5 årene med unntak av spesifikke kreftformer som er kurert ved kirurgisk reseksjon (f.eks. hudkreft). Deltakere under evaluering for mulig malignitet er ikke kvalifisert.
• Anamnese med vaskulitt eller tilstedeværelse av symptomer og tegn på potensiell vaskulitt (f.eks. vaskulittisk utslett, hudsår, gjentatt blod påvist i urin uten identifisert årsak) eller historie/tilstedeværelse av andre sykdommer som kan være assosiert med vaskulitttilstand (f.eks. systemisk lupus erythematosus) , revmatoid artritt, residiverende polykondritis, mononeuritt multipleks).
• Anamnese med ekstrahepatiske lidelser muligens relatert til HBV-immuntilstander (f.eks. nefrotisk syndrom, alle typer glomerulonefritt, polyarteritis nodosa, kryoglobulinemi, ukontrollert hypertensjon).
• Dårlig kontrollert skjoldbruskkjerteldysfunksjon eller unormale nivåer av thyreoideastimulerende hormon (TSH)
• Positivt (eller borderline positivt) anti-nøytrofilt cytoplasmatisk antistoff (ANCA) ved screening. Deltakere som oppfyller disse kriteriene kan vurderes for inkludering i studien som følger: a) Analyse av myeloperoksidase (MPO)-ANCA [perinukleær ANCA (pANCA)] og PR3-ANCA [klassisk ANCA (cANCA)]; b) En diskusjon med medisinsk monitor for å gjennomgå deltakerens fullstendige sykehistorie for å sikre at ingen tidligere historie eller nåværende manifestasjoner av en vaskulittisk/inflammatorisk/autoimmun tilstand.
• Lavt komplement 3 (C3) ved screening og bevis på tidligere historie eller nåværende manifestasjoner av vaskulittiske/inflammatoriske/autoimmune tilstander. Alle deltakere med lav C3 ved screening bør få sin medisinske historie diskutert med Medical Monitor før påmelding.
• Historie med alkohol- eller narkotikamisbruk/avhengighet. Nåværende alkoholbruk som vurderes av etterforskeren kan potensielt forstyrre deltakerens etterlevelse; Historie om eller nåværende narkotikamisbruk/avhengighet som vurderes av etterforskeren å potensielt forstyrre deltakerens etterlevelse. Refererer til ulovlige rusmidler og stoffer med misbrukspotensial. Medisiner som brukes av deltakeren som anvist, enten reseptfrie eller reseptbelagte, er akseptable og vil ikke oppfylle eksklusjonskriteriene.
• Eksisterende alvorlig psykiatrisk tilstand eller en historie med alvorlige psykiatriske lidelser, inkludert alvorlig depresjon, selvmordstanker og selvmordsforsøk.
• Tar for øyeblikket, eller tok innen 3 måneder etter screening, alle immundempende legemidler (f.eks. prednison), bortsett fra en kort behandlingsforløp (<=2 uker) eller lokal/inhalert steroidbruk.
• Deltakere som ikke anbefales immunsuppressiv behandling, inkludert terapeutiske doser av steroider, vil bli ekskludert.
• Deltakere med tidligere behandling med PegINF eller interferon vil bli ekskludert
• Deltakere som trenger anti-koagulasjonsterapi (for eksempel warfarin, faktor Xa-hemmere eller blodplatehemmende midler som klopidogrel).
• Deltakere som for øyeblikket tar, eller tok innen 6 måneder etter screening, telbivudin.
• Deltakeren har deltatt i en klinisk studie og har mottatt et undersøkelsesprodukt innen følgende tidsperiode før første doseringsdag i den aktuelle studien: 5 halveringstider (hvis kjent) eller to ganger varigheten (hvis kjent) av den biologiske effekten av studiebehandlingen (avhengig av hva som er lengst) eller 90 dager (hvis halveringstid eller varighet er ukjent).
• Tidligere behandling med et hvilket som helst oligonukleotid eller liten interfererende ribonukleinsyre (siRNA) innen 12 måneder før den første doseringsdagen.
• Fridericias QT-korreksjonsformel (QTcF) >=450 millisekunder (ms) (hvis enkelt elektrokardiogram [EKG] ved screening viser QTcF>=450 msek, bør et gjennomsnitt av tredobbelte målinger brukes for å bekrefte at deltakeren oppfyller eksklusjonskriteriet).
• Laboratorieresultater som følger: Serumalbumin <3,5 gram per desiliter (g/dL); Glomerulær filtrasjonshastighet (GFR) <60 milliliter per minutt per 1,73 kvadratmeter (mL/min /1,73 m^2) som beregnet ved formelen Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration (CKD-EPI) (for Japan, Japanese Society of Nephrology Chronic Kidney) Disease Initiative [JSN-CKDI-ligning]); Internasjonalt normalisert forhold (INR) >1,25; Blodplateantall <140x10^9 celler/L; Utgangshemoglobin <10 g/dL; Total bilirubin >1,25 ganger ULN (For deltakere med godartet ukonjugert hyperbilirubinemi med total bilirubin >1,25 ganger ULN, er diskusjon for inkludering i studien nødvendig med Medical Monitor); Urin albumin til kreatinin ratio (ACR) >=0,03 milligram (mg)/mg (eller >=30 mg/g). I tilfelle en ACR over denne terskelen, kan kvalifikasjonen bekreftes ved en ny måling. I tilfeller der deltakerne har lavt urinalbumin og lave urinkreatininnivåer som resulterer i en urin ACR-beregning >=0,03 mg/mg (eller >=30 mg/g), bør utrederen bekrefte at deltakeren ikke har en historie med diabetes, hypertensjon eller andre risikofaktorer som kan påvirke nyrefunksjonen, og diskuter med den medisinske monitoren, eller utpekt.
• Anamnese med/sensitivitet overfor GSK3228836 eller komponenter derav eller en historie med legemiddel eller annen allergi som, etter etterforskerens eller Medical Monitors oppfatning, kontraindiserer deres deltakelse.