Badanie sekwencyjnego leczenia GSK3228836 i peginterferonem u uczestników z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (CHB) (B-Together)

Kryteria przyjęcia:

• od 18 do 75 lat w chwili podpisania świadomej zgody.
• Uczestnicy, którzy kwalifikują się do leczenia PegIFN.
• Udokumentowane przewlekłe zakażenie HBV >=6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i obecnie otrzymujące stabilną terapię NA z wyjątkiem telbiwudyny, zdefiniowane jako brak zmian w ich schemacie NA od co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym i bez planowanych zmian w stabilnym schemacie w czasie trwania badania badanie.
• Stężenie HBsAg w osoczu lub surowicy >100 jednostek międzynarodowych na mililitr (j.m./ml).
• Stężenie DNA HBV w osoczu lub surowicy <90 j.m./ml.
• ALT <=2 razy GGN.
• Uczestnik płci męskiej jest uprawniony do udziału, jeśli w okresie interwencji i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku wyrazi zgodę na następujące warunki: a) powstrzymanie się od oddawania nasienia; b) powstrzymać się od stosunków heteroseksualnych jako preferowanego i zwykłego stylu życia (abstynencja długoterminowa i uporczywa) i zgodzić się na zachowanie abstynencji lub zgodzić się na stosowanie antykoncepcji/bariery: zgodzić się na stosowanie męskiej prezerwatywy (i należy również zostać poinformowanym o korzyść dla partnerki ze stosowania wysoce skutecznej metody antykoncepcji, ponieważ prezerwatywa może pęknąć lub przeciekać) podczas stosunku płciowego z kobietą w wieku rozrodczym, która obecnie nie jest w ciąży.
• Uczestniczka jest uprawniona do udziału: a) Jeśli nie jest w ciąży ani nie karmi piersią; b) spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków: nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) lub jest WOCBP i stosuje metodę antykoncepcji o wysokiej skuteczności (wskaźnik niepowodzeń < 1 proc. rocznie), najlepiej o niskim uzależnienia użytkownika w okresie interwencji i przez co najmniej 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.
• WOCBP musi mieć ujemny wynik bardzo czułego testu ciążowego w ciągu 24 godzin przed pierwszą dawką badanej interwencji. Jeśli nie można potwierdzić wyniku testu moczu jako ujemnego, wymagany jest test ciążowy z surowicy. W takich przypadkach uczestnik musi zostać wykluczony z udziału w przypadku pozytywnego wyniku ciąży w surowicy.
• Zdolny do wyrażenia świadomej zgody podpisanej.

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotne nieprawidłowości, poza przewlekłym zakażeniem HBV w wywiadzie lub badaniu przedmiotowym.
• Współistniejące zakażenie: obecnym lub przebytym wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV); ludzki wirus niedoboru odporności (HIV); Wirus zapalenia wątroby typu D (HDV).
• Występowanie lub podejrzenie marskości wątroby i/lub objawy marskości wątroby określone na podstawie obu wskaźników: wskaźnik płytek krwi (APRI) > 2 i wynik FibroSure/FibroTest > 0,7. Jeśli wynik tylko jednego parametru (APRI lub FibroSure/FibroTest) jest pozytywny, przed włączeniem do badania wymagana jest dyskusja z monitorem medycznym. Niezależnie od wyniku APRI Fibrosure/FibroTest, jeśli uczestnik spełni jedno z poniższych kryteriów, zostanie wykluczony z badania: a) Biopsja wątroby (tj. Metavir Score F4); b) Sztywność wątroby >12 kilopaskali (kPa).
• Zdiagnozowany lub podejrzewany rak wątrobowokomórkowy potwierdzony przez: stężenie alfa-fetoproteiny >=200 nanogramów na mililitr (ng/ml); Jeśli przesiewowe stężenie fetoproteiny alfa wynosi >=50 ng/ml i <200 ng/ml, brak masy wątroby należy udokumentować za pomocą obrazowania w ciągu 6 miesięcy przed randomizacją.
• Historia nowotworu złośliwego w ciągu ostatnich 5 lat, z wyjątkiem określonych nowotworów, które można wyleczyć chirurgicznie (np. rak skóry). Uczestnicy oceniani pod kątem możliwego nowotworu złośliwego nie kwalifikują się.
• Zapalenie naczyń w wywiadzie lub obecność objawów przedmiotowych i podmiotowych potencjalnego zapalenia naczyń (np. wysypka z zapaleniem naczyń, owrzodzenie skóry, powtarzająca się krew wykryta w moczu bez zidentyfikowanej przyczyny) lub historia/obecność innych chorób, które mogą być związane ze stanem zapalenia naczyń (np. toczeń rumieniowaty układowy reumatoidalne zapalenie stawów, nawracające zapalenie wielochrząstkowe, zapalenie wielonerwowe).
• Zaburzenia pozawątrobowe w wywiadzie, prawdopodobnie związane z chorobami immunologicznymi HBV (np. zespół nerczycowy, kłębuszkowe zapalenie nerek dowolnego typu, guzkowe zapalenie tętnic, krioglobulinemia, niekontrolowane nadciśnienie).
• Źle kontrolowana dysfunkcja tarczycy lub nieprawidłowe poziomy hormonu tyreotropowego (TSH).
• Dodatnie (lub graniczne dodatnie) przeciwciało przeciw cytoplazmie neutrofili (ANCA) podczas badania przesiewowego. Uczestnicy spełniający te kryteria mogą zostać włączeni do badania po: a) analizie mieloperoksydazy (MPO)-ANCA [okołojądrowa ANCA (pANCA)] i PR3-ANCA [klasyczna ANCA (cANCA)]; b) Dyskusja z monitorem medycznym w celu przejrzenia pełnej historii medycznej uczestnika, aby upewnić się, że nie występowały w przeszłości ani obecne objawy stanu zapalnego naczyń/stanu autoimmunologicznego.
• Niski poziom dopełniacza 3 (C3) podczas badań przesiewowych i dowód przeszłej historii lub obecnych objawów stanów zapalnych naczyń/zapalnych/autoimmunologicznych. Wszyscy uczestnicy z niskim C3 podczas badania przesiewowego powinni przed włączeniem omówić swoją historię medyczną z monitorem medycznym.
• Historia nadużywania/uzależnienia od alkoholu lub narkotyków. Bieżące spożywanie alkoholu w ocenie badacza jako potencjalnie zakłócające przestrzeganie zasad przez uczestnika; Historia lub obecne nadużywanie/uzależnienie od narkotyków, według oceny badacza, jako potencjalnie zakłócające przestrzeganie zaleceń przez uczestnika. Odnosi się do nielegalnych narkotyków i substancji potencjalnie uzależniających. Leki stosowane przez uczestnika zgodnie z zaleceniami, bez recepty lub na receptę, są dopuszczalne i nie spełniają kryteriów wykluczenia.
• Istniejący wcześniej ciężki stan psychiczny lub ciężkie zaburzenia psychiczne w wywiadzie, w tym ciężka depresja, myśli samobójcze i próby samobójcze.
• Obecnie przyjmuje lub przyjmował w ciągu 3 miesięcy od badań przesiewowych jakiekolwiek leki immunosupresyjne (np.
• Uczestnicy, którym nie jest wskazane leczenie immunosupresyjne, w tym terapeutyczne dawki sterydów, zostaną wykluczeni.
• Uczestnicy wcześniej leczeni PegINF lub interferonem zostaną wykluczeni
• Uczestnicy wymagający leczenia przeciwzakrzepowego (np. warfaryna, inhibitory czynnika Xa lub leki przeciwpłytkowe, takie jak klopidogrel).
• Uczestnicy obecnie przyjmujący lub przyjmowali telbiwudynę w ciągu 6 miesięcy od badania przesiewowego.
• Uczestnik brał udział w badaniu klinicznym i otrzymał badany produkt w następującym okresie przed pierwszym dniem dawkowania w bieżącym badaniu: 5 okresów półtrwania (jeśli są znane) lub dwukrotność czasu trwania (jeśli jest znany) efektu biologicznego badanego leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) lub 90 dni (jeśli okres półtrwania lub czas trwania nie są znane).
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek oligonukleotydem lub małym interferującym kwasem rybonukleinowym (siRNA) w ciągu 12 miesięcy przed pierwszym dniem podawania.
• Wzór korekcji QT Fridericia (QTcF) >=450 milisekund (ms) (jeśli pojedynczy elektrokardiogram [EKG] podczas badania przesiewowego wykaże QTcF >=450 ms, należy zastosować średnią z trzech pomiarów, aby potwierdzić, że uczestnik spełnia kryterium wykluczenia).
• Wyniki laboratoryjne są następujące: Albumina w surowicy <3,5 grama na decylitr (g/dl); Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) <60 mililitrów na minutę na 1,73 metra kwadratowego (ml/min /1,73 m^2) obliczony według wzoru opracowanego przez organizację Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration (CKD-EPI) (dla Japonii, Japanese Society of Nephrology Chronic Kidney Inicjatywa Chorobowa [równanie JSN-CKDI]); Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) >1,25; liczba płytek krwi <140x10^9 komórek/l; Wyjściowa hemoglobina <10 g/dl; Bilirubina całkowita >1,25-krotności GGN (W przypadku uczestników z łagodną niezwiązaną hiperbilirubinemią ze stężeniem bilirubiny całkowitej >1,25-krotności GGN wymagana jest dyskusja na temat włączenia do badania z monitorem medycznym); Stosunek albuminy do kreatyniny w moczu (ACR) >=0,03 miligrama (mg)/mg (lub >=30 mg/g). W przypadku ACR powyżej tego progu kwalifikowalność może zostać potwierdzona przez drugi pomiar. W przypadkach, gdy uczestnicy mają niski poziom albuminy w moczu i niski poziom kreatyniny w moczu, co skutkuje obliczeniem ACR moczu >=0,03 mg/mg (lub >=30 mg/g), badacz powinien potwierdzić, że uczestnik nie chorował na cukrzycę w wywiadzie, nadciśnienia tętniczego lub innych czynników ryzyka, które mogą mieć wpływ na czynność nerek i przedyskutuj to z monitorem medycznym lub osobą wyznaczoną.
• Historia/wrażliwość na GSK3228836 lub jego składniki lub historia alergii na lek lub inną alergię, która w opinii badacza lub monitora medycznego stanowi przeciwwskazanie do ich udziału.