Étude du traitement séquentiel par GSK3228836 et peginterféron chez des participants atteints d'hépatite B chronique (HCB) (B-Together)

Critère d'intégration:

• 18 à 75 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Participants éligibles au traitement par PegIFN.
• Infection chronique par le VHB documentée> = 6 mois avant le dépistage et recevant actuellement un traitement NA stable à l'exception de la telbivudine, définie comme aucun changement de leur régime NA depuis au moins 6 mois avant le dépistage et sans changement prévu du régime stable pendant la durée du étudier.
• Concentration plasmatique ou sérique d'HBsAg > 100 unités internationales par millilitre (UI/mL).
• Concentration plasmatique ou sérique d'ADN du VHB < 90 UI/mL.
• ALT <= 2 fois LSN.
• Un participant masculin est éligible pour participer s'il accepte ce qui suit pendant la période d'intervention et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de traitement à l'étude : a) S'abstenir de donner du sperme ; b) S'abstenir de rapports hétérosexuels comme mode de vie préféré et habituel (abstinence à long terme et persistante) et accepter de rester abstinent ou accepter d'utiliser une contraception/barrière : Accepter d'utiliser un préservatif masculin (et doit également être informé de la avantage pour une partenaire féminine d'utiliser une méthode de contraception très efficace car un préservatif peut se rompre ou fuir) lors de rapports sexuels avec une femme en âge de procréer qui n'est pas actuellement enceinte.
• Une participante est éligible pour participer : a) si elle n'est pas enceinte ou n'allaite pas ; b) au moins l'une des conditions suivantes s'applique : N'est pas une femme en âge de procréer (WOCBP) ou est une WOCBP et utilise une méthode contraceptive très efficace (avec un taux d'échec <1 % par an), de préférence avec une faible dépendance de l'utilisateur pendant la période d'intervention et pendant au moins 90 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
• Un WOCBP doit avoir à la fois un test de grossesse très sensible négatif dans les 24 heures précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Si un test d'urine ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique est nécessaire. Dans de tels cas, la participante doit être exclue de la participation si le résultat de la grossesse sérique est positif.
• Capable de donner un consentement éclairé signé.

Critère d'exclusion:

• Anomalies cliniquement significatives, en dehors de l'infection chronique par le VHB dans les antécédents médicaux ou l'examen physique.
• Co-infection avec : Antécédents actuels ou antérieurs de virus de l'hépatite C (VHC); Virus de l'immunodéficience humaine (VIH); Virus de l'hépatite D (HDV).
• Antécédents ou suspicion de cirrhose du foie et/ou signes de cirrhose tels que déterminés par : l'indice d'aspartate aminotransférase (AST)-plaquettes (APRI) > 2 et le résultat FibroSure/FibroTest > 0,7. Si un seul résultat de paramètre (APRI ou FibroSure / FibroTest) est positif, une discussion avec le moniteur médical est nécessaire avant que l'inclusion dans l'étude ne soit autorisée. Quel que soit l'APRI du score Fibrosure/FibroTest, si le participant répond à l'un des critères suivants, il sera exclu de l'étude : a) biopsie hépatique (c'est-à-dire, score Metavir F4) ; b) Raideur du foie > 12 kilopascals (kPa).
• Carcinome hépatocellulaire diagnostiqué ou suspecté, comme en témoignent les éléments suivants : concentration en alpha-fœtoprotéine > = 200 nanogrammes par millilitre (ng/mL) ; Si la concentration de dépistage en alpha-fœtoprotéine est >= 50 ng/mL et < 200 ng/mL, l'absence de masse hépatique doit être documentée par imagerie dans les 6 mois précédant la randomisation.
• Antécédents de malignité au cours des 5 dernières années, à l'exception de cancers spécifiques guéris par résection chirurgicale (par exemple, cancer de la peau). Les participants en cours d'évaluation pour une éventuelle malignité ne sont pas éligibles.
• Antécédents de vascularite ou présence de symptômes et de signes de vascularite potentielle (p. , polyarthrite rhumatoïde, polychondrite récurrente, mononévrite multiple).
• Antécédents de troubles extrahépatiques éventuellement liés aux conditions immunitaires du VHB (par exemple, syndrome néphrotique, tout type de glomérulonéphrite, périartérite noueuse, cryoglobulinémie, hypertension non contrôlée).
• Dysfonctionnement thyroïdien mal contrôlé ou taux anormaux de thyréostimuline (TSH)
• Anticorps cytoplasmique anti-neutrophile (ANCA) positif (ou limite positif) lors du dépistage. Les participants qui répondent à ces critères peuvent être considérés pour inclusion dans l'étude après : a) Analyse de la myéloperoxydase (MPO)-ANCA [ANCA périnucléaire (pANCA)] et PR3-ANCA [ANCA classique (cANCA)] ; b) Une discussion avec le moniteur médical pour examiner les antécédents médicaux complets du participant afin de s'assurer qu'il n'y a pas d'antécédents ou de manifestations actuelles d'une maladie vascularite/inflammatoire/auto-immune.
• Faible complément 3 (C3) lors du dépistage et preuve d'antécédents ou de manifestations actuelles de conditions vasculaires/inflammatoires/auto-immunes. Tous les participants avec un C3 bas lors du dépistage doivent faire discuter leurs antécédents médicaux avec le moniteur médical avant l'inscription.
• Antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie/dépendance. La consommation actuelle d'alcool, jugée par l'investigateur comme susceptible d'interférer avec l'observance des participants ; Antécédents ou toxicomanie/dépendance actuelle, tels que jugés par l'investigateur comme susceptibles d'interférer avec l'observance du participant. Désigne les drogues illicites et les substances avec un potentiel d'abus. Les médicaments utilisés par le participant conformément aux instructions, qu'ils soient en vente libre ou sur ordonnance, sont acceptables et ne satisferaient pas aux critères d'exclusion.
• Trouble psychiatrique grave préexistant ou antécédents de troubles psychiatriques graves, y compris dépression grave, idées suicidaires et tentative de suicide.
• Prend actuellement, ou a pris dans les 3 mois suivant le dépistage, tout médicament immunosuppresseur (par exemple, la prednisone), autre qu'un traitement de courte durée (<= 2 semaines) ou l'utilisation de stéroïdes topiques/inhalés.
• Les participants pour lesquels un traitement immunosuppresseur n'est pas conseillé, y compris des doses thérapeutiques de stéroïdes, seront exclus.
• Les participants ayant déjà reçu un traitement avec PegINF ou interféron seront exclus
• Participants nécessitant des traitements anticoagulants (par exemple warfarine, inhibiteurs du facteur Xa ou agents antiplaquettaires comme le clopidogrel).
• Participants prenant actuellement, ou ayant pris dans les 6 mois suivant le dépistage, de la telbivudine.
• Le participant a participé à un essai clinique et a reçu un produit expérimental dans la période suivante avant le premier jour de dosage dans l'étude en cours : 5 demi-vies (si connues) ou deux fois la durée (si connue) de l'effet biologique du traitement à l'étude (selon la durée la plus longue) ou 90 jours (si la demi-vie ou la durée sont inconnues).
• Traitement antérieur avec tout oligonucléotide ou petit acide ribonucléique interférant (ARNsi) dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• Formule de correction QT de Fridericia (QTcF) > = 450 ms (msec) (si un seul électrocardiogramme [ECG] lors du dépistage montre QTcF > = 450 msec, une moyenne de mesures en triple doit être utilisée pour confirmer que le participant répond au critère d'exclusion).
• Résultats de laboratoire comme suit : albumine sérique < 3,5 grammes par décilitre (g/dL) ; Débit de filtration glomérulaire (DFG) <60 millilitres par minute par 1,73 mètre carré (mL/min /1,73 m^2) tel que calculé par la formule de la collaboration épidémiologique sur les maladies rénales chroniques (CKD-EPI) (pour le Japon, Société japonaise de néphrologie Disease Initiative [équation JSN-CKDI]); Rapport international normalisé (INR) > 1,25 ; Numération plaquettaire <140x10^9 cellules/L ; Hémoglobine de base < 10 g/dL ; Bilirubine totale> 1,25 fois la LSN (pour les participants atteints d'hyperbilirubinémie bénigne non conjuguée avec une bilirubine totale> 1,25 fois la LSN, une discussion pour inclusion dans l'étude est requise avec le moniteur médical); Rapport albumine/créatinine urinaire (ACR) >=0,03 milligramme (mg)/mg (ou >=30 mg/g). En cas d'ACR supérieur à ce seuil, l'éligibilité pourra être confirmée par une seconde mesure. Dans les cas où les participants ont de faibles taux d'albumine dans l'urine et de faible taux de créatinine dans l'urine entraînant un calcul de l'ACR dans l'urine > 0,03 mg/mg (ou > = 30 mg/g), l'investigateur doit confirmer que le participant n'a pas d'antécédents de diabète, l'hypertension ou d'autres facteurs de risque pouvant affecter la fonction rénale et discutez-en avec le moniteur médical ou la personne désignée.
• Antécédents/sensibilité au GSK3228836 ou à ses composants ou antécédent d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis de l'investigateur ou du moniteur médical, contre-indique leur participation.