Studie sekvenční léčby GSK3228836 a peginterferonem u účastníků s chronickou hepatitidou B (CHB) (B-Together)

Kritéria pro zařazení:

• 18 až 75 let v době podpisu informovaného souhlasu.
• Účastníci, kteří mají nárok na léčbu pomocí PegIFN.
• Dokumentovaná chronická infekce HBV >=6 měsíců před screeningem a v současné době užívající stabilní léčbu NA kromě telbivudinu, definovaná jako žádné změny v režimu NA minimálně 6 měsíců před screeningem a bez plánovaných změn stabilního režimu po dobu trvání studie.
• Koncentrace HBsAg v plazmě nebo séru >100 mezinárodních jednotek na mililitr (IU/ml).
• Plazmatická nebo sérová koncentrace HBV DNA <90 IU/ml.
• ALT <=2 krát ULN.
• Mužský účastník je způsobilý k účasti, pokud během období intervence a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní léčby souhlasí s následujícím: a) zdrží se darování spermatu; b) Zdržet se heterosexuálního styku jako svého preferovaného a obvyklého životního stylu (abstinovat dlouhodobě a trvale) a souhlasit s tím, že zůstanete abstinentem nebo souhlasit s používáním antikoncepce/bariéry: Souhlasíte s používáním mužského kondomu (a měli byste být také informováni o výhoda pro partnerku používat vysoce účinnou metodu antikoncepce, protože kondom může prasknout nebo uniknout) při pohlavním styku s ženou ve fertilním věku, která v současné době není těhotná.
• Účastnice se může zúčastnit: a) pokud není těhotná nebo nekojí; b) platí alespoň jedna z následujících podmínek: Není ženou v plodném věku (WOCBP) nebo je WOCBP a používá antikoncepční metodu, která je vysoce účinná (s mírou selhání <1 procento ročně), nejlépe s nízkou uživatelská závislost během období intervence a po dobu nejméně 90 dnů po poslední dávce studijní léčby.
• WOCBP musí mít negativní vysoce citlivý těhotenský test do 24 hodin před první dávkou studijní intervence. Pokud test moči nemůže být potvrzen jako negativní, je nutný těhotenský test v séru. V takových případech musí být účastnice vyloučena z účasti, pokud je výsledek těhotenství v séru pozitivní.
• Schopný dát podepsaný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Klinicky významné abnormality, kromě chronické infekce HBV v anamnéze nebo fyzikálním vyšetření.
• Souběžná infekce: Současná nebo minulá historie viru hepatitidy C (HCV); virus lidské imunodeficience (HIV); Virus hepatitidy D (HDV).
• Anamnéza nebo suspektní jaterní cirhóza a/nebo známka cirhózy, jak bylo stanoveno oběma: Aspartátaminotransferáza (AST)-index krevních destiček (APRI) >2 a výsledek FibroSure/FibroTest >0,7. Pokud je výsledek pouze jednoho parametru (APRI nebo FibroSure/FibroTest) pozitivní, je před povolením zařazení do studie nutná konzultace s Medical Monitor. Bez ohledu na APRI skóre Fibrosure/FibroTest, pokud účastník splní jedno z následujících kritérií, bude ze studie vyloučen: a) jaterní biopsie (tj. Metavir skóre F4); b) Tuhost jater >12 kilopascalů (kPa).
• Diagnostikovaný nebo suspektní hepatocelulární karcinom, o čemž svědčí následující: koncentrace alfafetoproteinu >=200 nanogramů na mililitr (ng/ml); Pokud je screeningová koncentrace alfa fetoproteinu >=50 ng/ml a <200 ng/ml, musí být absence jaterní hmoty dokumentována zobrazením během 6 měsíců před randomizací.
• Anamnéza malignity za posledních 5 let s výjimkou specifických rakovin, které jsou vyléčeny chirurgickou resekcí (např. rakovina kůže). Účastníci hodnocení pro možnou malignitu nejsou způsobilí.
• Anamnéza vaskulitidy nebo přítomnost příznaků a známek potenciální vaskulitidy (např. vaskulitická vyrážka, kožní ulcerace, opakovaná přítomnost krve v moči bez identifikované příčiny) nebo anamnéza/přítomnost jiných onemocnění, která mohou být spojena s vaskulitidou (např. systémový lupus erythematodes revmatoidní artritida, recidivující polychondritida, mononeuritida multiplex).
• Anamnéza extrahepatálních poruch pravděpodobně souvisejících s imunitními stavy HBV (např. nefrotický syndrom, jakýkoli typ glomerulonefritidy, polyarteritis nodosa, kryoglobulinémie, nekontrolovaná hypertenze).
• Špatně kontrolovaná dysfunkce štítné žlázy nebo abnormální hladiny hormonu stimulujícího štítnou žlázu (TSH).
• Pozitivní (nebo hraničně pozitivní) anti-neutrofilní cytoplazmatická protilátka (ANCA) při screeningu. Účastníci, kteří splňují tato kritéria, mohou být zváženi pro zařazení do studie následující: a) Analýza myeloperoxidázy (MPO)-ANCA [perinukleární ANCA (pANCA)] a PR3-ANCA [klasická ANCA (cANCA)]; b) Diskuse s lékařským monitorem za účelem zhodnocení kompletní anamnézy účastníka, aby se zajistilo, že se v minulosti nebo v současnosti neprojevuje vaskulitický/zánětlivý/autoimunitní stav.
• Nízká hladina komplementu 3 (C3) při screeningu a průkaz anamnézy nebo současných projevů vaskulitických/zánětlivých/autoimunitních stavů. U všech účastníků s nízkým C3 při screeningu by měla být jejich anamnéza projednána s lékařským monitorem před zařazením.
• Anamnéza zneužívání/závislosti na alkoholu nebo drogách. Současné užívání alkoholu, jak bylo hodnoceno výzkumným pracovníkem, může potenciálně narušovat compliance účastníků; Anamnéza nebo současné zneužívání/závislost na drogách, jak bylo zkoušejícím posouzeno jako potenciálně narušující komplianci účastníků. Týká se nelegálních drog a látek s potenciálem zneužití. Léky, které účastník užívá podle pokynů, ať už volně prodejných nebo na předpis, jsou přijatelné a nesplňují kritéria vyloučení.
• Preexistující závažný psychiatrický stav nebo závažné psychiatrické poruchy v anamnéze, včetně těžké deprese, sebevražedných myšlenek a pokusů o sebevraždu.
• V současné době užíváte, nebo jste užíval/a do 3 měsíců od screeningu, jakákoli imunosupresivní léčiva (např. prednison), jiná než krátkodobá terapie (<= 2 týdny) nebo topické/inhalační užívání steroidů.
• Účastníci, kterým není doporučena imunosupresivní léčba, včetně terapeutických dávek steroidů, budou vyloučeni.
• Účastníci s předchozí léčbou PegINF nebo interferonem budou vyloučeni
• Účastníci vyžadující antikoagulační terapie (například warfarin, inhibitory faktoru Xa nebo protidestičkové látky jako klopidogrel).
• Účastníci, kteří v současné době užívají telbivudin nebo jej užívali do 6 měsíců po screeningu.
• Účastník se účastnil klinické studie a obdržel hodnocený produkt v následujícím časovém období před prvním dávkovacím dnem v aktuální studii: 5 poločasů (pokud je známo) nebo dvojnásobek trvání (pokud je známo) biologického účinku studijní léčby (podle toho, co je delší) nebo 90 dnů (pokud poločas nebo trvání nejsou známy).
• Předchozí léčba jakýmkoli oligonukleotidem nebo malou interferující ribonukleovou kyselinou (siRNA) během 12 měsíců před prvním dnem podávání.
• Fridericia vzorec korekce QT (QTcF) >=450 milisekund (ms) (pokud jediný elektrokardiogram [EKG] při screeningu ukazuje QTcF>=450 ms, měl by být použit průměr z trojitých měření, aby se potvrdilo, že účastník splňuje kritérium vyloučení).
• Laboratorní výsledky jsou následující: Sérový albumin <3,5 gramů na decilitr (g/dl); Rychlost glomerulární filtrace (GFR) <60 mililitrů za minutu na 1,73 metr čtvereční (ml/min /1,73 m^2), jak je vypočtena podle vzorce Chronic Kidney Disease Epidemiologic Collaboration (CKD-EPI) (pro Japonsko, Japonská společnost pro nefrologii chronických ledvin Iniciativa nemocí [rovnice JSN-CKDI]); Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) >1,25; počet krevních destiček <140x10^9 buněk/l; Výchozí hemoglobin <10 g/dl; Celkový bilirubin >1,25 násobek ULN (U účastníků s benigní nekonjugovanou hyperbilirubinémií s celkovým bilirubinem > 1,25 násobkem ULN je nutná diskuse o zařazení do studie s lékařským monitorem); Poměr albuminu ke kreatininu v moči (ACR) >=0,03 miligramu (mg)/mg (nebo >=30 mg/g). V případě ACR nad touto hranicí může být způsobilost potvrzena druhým měřením. V případech, kdy mají účastníci nízký albumin v moči a nízké hladiny kreatininu v moči, což vede k výpočtu ACR moči >=0,03 mg/mg (nebo >=30 mg/g), by měl zkoušející potvrdit, že účastník nemá v anamnéze diabetes, hypertenze nebo jiné rizikové faktory, které mohou ovlivnit funkci ledvin a prodiskutujte to s lékařským monitorem nebo pověřenou osobou.
• Anamnéza/citlivost na GSK3228836 nebo jeho složky nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru zkoušejícího nebo lékařského monitoru kontraindikuje jejich účast.