Alpelisib (BYL719) in combinatie met voortgezette endocriene therapie na progressie van endocriene therapie bij hormoonreceptorpositieve, HER2-negatieve, PIK3CA-mutante gemetastaseerde borstkanker

Geschiktheidscriteria Individuen uit bevolkingsgroepen die ondervertegenwoordigd zijn in klinisch onderzoek (bijv. raciale en etnische minderheden, vrouwen, individuen uit landelijke/grensgemeenschappen, oudere individuen) zullen worden ingeschreven met als doel ervoor te zorgen dat alle in aanmerking komende patiënten de kans krijgen om deel te nemen aan nieuwe klinische onderzoeken en dat onderzoeksresultaten generaliseerbaar zijn voor de hele bevolking.

Inclusiecriteria

• Schriftelijke geïnformeerde toestemming en HIPAA-autorisatie voor het vrijgeven van persoonlijke gezondheidsinformatie. OPMERKING: HIPAA-autorisatie kan worden opgenomen in de geïnformeerde toestemming of afzonderlijk worden verkregen.
• Leeftijd ≥ 18 jaar op het moment van toestemming.
• ECOG-prestatiestatus van 0-2 binnen 28 dagen voorafgaand aan registratie.

• Mannen en postmenopauzale vrouwelijke patiënten. Premenopauzale patiënten (18 jaar of ouder) die postmenopauzaal zijn geworden, zullen ook worden opgenomen. Postmenopauzaal wordt gedefinieerd als:

  • Leeftijd >= 55 jaar en een jaar of langer amenorroe.
  • Leeftijd < 55 jaar en één jaar of langer amenorroe, met oestradiol < 20 pg/ml
  • Leeftijd < 55 jaar met eerdere hysterectomie maar intacte eierstokken, met oestradiol < 20 pg/ml
  • Eerdere bilaterale ovariëctomie

OPMERKING: Vrouwen die niet voldoen aan de criteria om postmenopauzaal te zijn zoals hierboven beschreven, worden als premenopauzaal beschouwd. Premenopauzale patiënten (18 jaar of ouder) die postmenopauzaal kunnen worden gemaakt, komen ook in aanmerking. Methoden die in aanmerking komen om premenopauzale patiënten postmenopauzaal te maken, zijn onder meer:

• Doorlopende behandeling met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist, waarbij de behandeling ten minste 4 weken vóór randomisatie begint en met oestradiol < 20 pg/ml. De LHRH-agonist moet tijdens de duur van de klinische proef binnen 7 dagen na de geplande toedieningsdatum worden toegediend.
• Histologisch bevestigde gemetastaseerde of inoperabele (niet vatbaar voor curatieve therapie) borstkanker.
• Heeft bevestigde hormoonreceptorpositiviteit met ER >=1% en/of PR >=1%. Voorkeursreceptortesten worden verkregen van een metastatische plaats, maar kunnen van de primaire borst- of okselbiopsie zijn, zolang dit de meest recente biopsie is.
• Heeft bevestigde HER2-negatieve borstkanker. HER2 negatief of niet-versterkt wordt bepaald door de huidige ASCO-CAP-criteria die als volgt zijn: HER2-testen door IHC als 0 of 1+. Of negatief door in situ hybridisatie (FISH/CISH/SISH) gedefinieerd als Her2/CEP17 ratio <2 en voor single probe assessment een HER2 copy number <6). Voorkeursreceptortesten worden verkregen van een metastatische plaats, maar kunnen van de primaire borst- of okselbiopsie zijn, zolang dit de meest recente biopsie is.
• PIK3CA-mutatie geïdentificeerd via lokale tests uit tumorweefsel of bloed.
• Ofwel een meetbare ziekte heeft, d.w.z. ten minste één meetbare laesie volgens de criteria van RECIST 1.1 OF als er geen meetbare ziekte aanwezig is, dan moet er binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie ten minste één overwegend lytische botlaesie aanwezig zijn. Patiënten zonder meetbare ziekte en slechts één overwegend lytische botlaesie die eerder is bestraald, komen in aanmerking als er gedocumenteerd bewijs is van ziekteprogressie van de botlaesie na bestraling.
• Ten minste één therapielijn heeft gekregen met een endocriene therapie of een combinatie van endocriene therapie met andere middelen in de gemetastaseerde setting.
• Moet endocriene therapie hebben gekregen (aromataseremmer of fulvestrant als monotherapie of in combinatie met andere middelen) als laatste behandelingslijn met progressieve ziekte, zoals bepaald door de behandelend arts.
• Niet meer dan twee eerdere lijnen van endocriene therapie of combinaties van endocriene therapie in de gemetastaseerde setting. Overgang van één niet-steroïde aromataseremmer naar een tweede niet-steroïde aromataseremmer vanwege tolerantie telt slechts als één lijn van endocriene therapie. Combinatietherapie wordt als één lijn beschouwd, zelfs als een van de middelen wordt stopgezet en de andere wordt voortgezet.
• Patiënt moet zijn behandeld met een CDK4/6-remmer voor borstkanker in de gemetastaseerde setting. Stopzetting van de behandeling met CDK4/6-remmers vanwege intolerantie of andere redenen dan progressie is toegestaan.
• Demonstreer adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in het protocol; alle screeningslabs te verkrijgen binnen 28 dagen voorafgaand aan de inschrijving.
• Mannen die niet chirurgisch of medisch steriel zijn, moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken. Aanvaardbare vormen van anticonceptie zijn castratie, vasectomie en condoom/occlusiekapje met zaaddodend schuim/gel/folie/crème/zetpil. Mannelijke patiënten met vrouwelijke seksuele partners die zwanger zijn, mogelijk zwanger zijn of zwanger zouden kunnen worden tijdens het onderzoek, moeten akkoord gaan met het gebruik van condooms ten minste één maand na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel. Volledige onthouding gedurende dezelfde studieperiode is een aanvaardbaar alternatief.
• Premenopauzale vrouwen moeten ermee instemmen een aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken of zich te onthouden van geslachtsgemeenschap voor de duur van hun deelname aan het onderzoek en gedurende 3 maanden na stopzetting van de therapie. Adequate vormen van anticonceptie zijn: totale onthouding, operatie bedoeld om zwangerschap te voorkomen (gedefinieerd als hysterectomie, bilaterale ovariëctomie of bilaterale afbinding van de eileiders), niet-hormonaal spiraaltje of condoom/occlusief kapje met zaaddodend schuim/gel/film/crème/zetpil).
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, het vermogen van de proefpersoon om de onderzoeksprocedures gedurende de gehele duur van het onderzoek te begrijpen en na te leven
• HIV-geïnfecteerde patiënten die binnen 6 maanden na registratie effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading, komen in aanmerking voor deze studie.

Uitsluitingscriteria

• Patiënten met eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde of gevorderde ziekte.
• Actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit van wie de natuurlijke geschiedenis of behandeling de beoordeling van veiligheid of werkzaamheid van het onderzoeksregime kan verstoren, komen niet in aanmerking voor deze studie.
• Ongecontroleerde, actieve CZS-metastasen die klinische symptomen of metastasen veroorzaken die therapeutische interventie vereisen, waaronder leptomeningeale ziekte.

OPMERKING: Onderwerpen die symptomatisch zijn en geen eerdere beeldvorming van de hersenen hebben ondergaan, moeten binnen 28 dagen voorafgaand aan de registratie een computertomografie (CT) -scan of hersenmagnetische resonantiebeeldvorming (MRI) ondergaan om hersenmetastasen uit te sluiten.

• Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 14 dagen voorafgaand aan de registratie.
• Radiotherapie om laesie te indexeren <= 4 weken of beperkte veldstraling om laesie te indexeren voor palliatie <= 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I of aanhoudende slecht gecontroleerde diabetes mellitus, met een ononderbroken hemoglobine A1c > 8,0% gedurende 1 jaar of langer ondanks standaardzorg. Voor patiënten met nieuw gediagnosticeerde diabetes mellitus zonder 1 jaar hemoglobine A1c-waarden, kunnen de beschikbare hemoglobine A1c-waarden niet allemaal > 8,0% zijn.
• Symptomatische viscerale ziekte of een andere ziektelast waardoor de patiënt naar het beste oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor endocriene therapie.
• Zoals bepaald door de inschrijvende arts of door het protocol aangewezen persoon, verslechtering van de gastro-intestinale functie of ziekte die de absorptie van de onderzoeksgeneesmiddelen aanzienlijk kan veranderen.
• Momenteel gedocumenteerde klinisch actieve pneumonitis. Patiënten hadden een eerdere behandeling voor pneumonitis kunnen krijgen, maar pneumonitis moet klinisch zijn verdwenen en behandelingen voor pneumonitis (bijv. steroïden) moeten voorafgaand aan randomisatie worden voltooid.

• Actieve hartziekte, gedefinieerd als een van de volgende binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling:

  • Geschiedenis van angina pectoris, coronaire bypasstransplantaat, symptomatische pericarditis of myocardinfarct.
  • Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
  • Voorgeschiedenis van hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), volledig linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok), supraventriculaire, nodale aritmieën of geleidingsafwijkingen.
  • Systolische bloeddruk (SBP) >180 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg bij screening. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
• Geschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of een medische geschiedenis van chronische pancreatitis in het verleden.
• Voorafgaande behandeling met PI3K, mTOR of AKT-remmer in de gemetastaseerde setting.
• Geschiedenis van chronisch gebruik van steroïden (gedefinieerd als dagelijks gebruik van steroïden > 14 dagen) en behoefte aan voortgezet chronisch gebruik van steroïden.