Alpelisib (BYL719) i kombination med fortsat endokrin terapi efter progression af endokrin terapi ved hormonreceptorpositiv, HER2 negativ, PIK3CA mutant metastatisk brystkræft

Berettigelseskriterier Individer fra befolkninger, der er underrepræsenteret i klinisk forskning (f.eks. racemæssige og etniske minoriteter, kvinder, individer fra landdistrikter/grænsesamfund, ældre individer) vil blive tilmeldt med et mål om at sikre, at alle kvalificerede patienter får mulighed for at deltage i nye kliniske forsøg, og at forskningsresultater kan generaliseres til hele befolkningen.

Inklusionskriterier

• Skriftligt informeret samtykke og HIPAA-godkendelse til frigivelse af personlige helbredsoplysninger. BEMÆRK: HIPAA-godkendelse kan inkluderes i det informerede samtykke eller opnås separat.
• Alder ≥ 18 år på tidspunktet for samtykke.
• ECOG Performance Status på 0-2 inden for 28 dage før registrering.

• Mænd og postmenopausale kvindelige patienter. Præmenopausale patienter (18 år eller ældre), som er blevet postmenopausale, vil også blive inkluderet. Postmenopausal er defineret som:

  • Alder >= 55 år og et år eller mere af amenoré.
  • Alder < 55 år og et år eller mere med amenoré, med østradiol < 20 pg/ml
  • Alder < 55 år med tidligere hysterektomi, men intakte æggestokke, med østradiol < 20 pg/ml
  • Tidligere bilateral oophorektomi

BEMÆRK: Kvinder, der ikke opfylder kriterierne for at være postmenopausale som ovenfor, anses for at være præmenopausale. Præmenopausale patienter (18 år eller ældre), som kan gøres postmenopausale, vil også være berettigede. Metoder, der er kvalificerede til at gøre præmenopausale patienter postmenopausale inkluderer:

• Igangværende behandling med luteiniserende hormon-releasing hormon (LHRH) agonist, med behandling startende mindst 4 uger før randomisering og med østradiol < 20 pg/ml. LHRH-agonist skal administreres inden for 7 dage efter planlagt administrationsdato i løbet af det kliniske forsøg.
• Histologisk bekræftet metastatisk eller uoperabel (ikke modtagelig for helbredende terapi) brystkræft.
• Har bekræftet hormonreceptorpositivitet med ER >=1% og/eller PR >=1%. Foretrukken receptortest opnås fra et metastatisk sted, men kan være fra den primære bryst- eller aksillebiopsi, så længe dette er den seneste biopsi.
• Har bekræftet HER2 negativ brystkræft. HER2-negativ eller ikke-amplificeret bestemmes af de nuværende ASCO-CAP-kriterier, som er som følger: HER2-test med IHC som 0 eller 1+. Eller negativ ved in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) defineret som Her2/CEP17-forhold <2 og for vurdering af enkeltsonde et HER2-kopital <6). Foretrukken receptortest opnås fra et metastatisk sted, men kan være fra den primære bryst- eller aksillebiopsi, så længe dette er den seneste biopsi.
• PIK3CA mutation identificeret via lokal test fra tumorvæv eller blod.
• Har enten målbar sygdom, dvs. mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1 kriterier ELLER hvis der ikke er nogen målbar sygdom til stede, skal der være mindst én overvejende lytisk knoglelæsion inden for 28 dage før registrering. Patienter uden målbar sygdom og kun én overvejende lytisk knoglelæsion, der tidligere er blevet bestrålet, er kvalificerede, hvis der er dokumenteret tegn på sygdomsprogression af knoglelæsionen efter bestråling.
• Har modtaget mindst én behandlingslinje med en endokrin terapi eller endokrin terapikombination med andre midler i metastaserende omgivelser.
• Skal have modtaget endokrin behandling (aromatasehæmmer eller fulvestrant som enkeltstof eller i kombination med andre midler) som sidste behandlingslinje med progressiv sygdom, som bestemt af behandlende læge.
• Ikke mere end to tidligere linjer med endokrin terapi eller kombinationer af endokrin terapi i metastaserende omgivelser. Overgang fra én ikke-steroid aromatasehæmmer til en anden ikke-steroid aromatasehæmmer på grund af tolerance vil kun tælle som én linje af endokrin behandling. Kombinationsterapi vil blive betragtet som én linje, selvom et af midlerne seponeres og det andet fortsættes.
• Patienten skal have modtaget behandling med en CDK4/6-hæmmer for brystkræft i metastaserende omgivelser. Seponering af CDK4/6-hæmmer på grund af intolerance eller andre årsager end progression er tilladt.
• Demonstrere tilstrækkelig organfunktion som defineret i protokollen; alle screeninglaboratorier skal indhentes inden for 28 dage før registrering.
• Mænd, der ikke er kirurgisk eller medicinsk sterile, skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode. Acceptable former for prævention omfatter kastration, vasektomi og kondom/okklusiv hætte med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille. Mandlige patienter med kvindelige seksuelle partnere, som er gravide, muligvis gravide, eller som kunne blive gravide under undersøgelsen, skal acceptere at bruge kondomer mindst en måned efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet. Total afholdenhed i samme studieperiode er et acceptabelt alternativ.
• Præmenopausale kvinder skal acceptere at bruge en acceptabel præventionsmetode eller at afholde sig fra samleje i hele deres deltagelse i undersøgelsen og i 3 måneder efter seponering af behandlingen. Tilstrækkelige præventionsformer omfatter: total afholdenhed, operation beregnet til at forhindre graviditet (defineret som hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering), ikke-hormonel spiral eller kondom/okklusiv hætte med sæddræbende skum/gel/film/creme/stikpille).
• Som bestemt af den tilmeldte læge eller protokoludnævnte, forsøgspersonens evne til at forstå og overholde undersøgelsesprocedurer i hele undersøgelsens længde
• HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning inden for 6 måneder efter registrering er kvalificerede til dette forsøg.

Eksklusionskriterier

• Patienter med tidligere kemoterapi for metastatisk eller fremskreden sygdom.
• Aktiv infektion, der kræver systemisk terapi.
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er ikke kvalificerede til dette forsøg.
• Ukontrollerede, aktive CNS-metastaser, der forårsager kliniske symptomer eller metastaser, der kræver terapeutisk intervention, herunder leptomeningeal sygdom.

BEMÆRK: Forsøgspersoner, der er symptomatiske og ikke har gennemgået tidligere hjernebilleddannelse, skal gennemgå en computertomografisk (CT)-scanning eller hjernemagnetisk resonansbilleddannelse (MRI) inden for 28 dage før registrering for at udelukke hjernemetastaser.

• Behandling med ethvert forsøgslægemiddel inden for 14 dage før registrering.
• Strålebehandling til indekslæsion <= 4 uger eller begrænset feltstråling til indekslæsion til palliation <= 2 uger før randomisering.
• Etableret diagnose af diabetes mellitus type I eller vedvarende dårligt kontrolleret diabetes mellitus, med et uafbrudt hæmoglobin A1c > 8,0 % i 1 år eller mere trods standardbehandling. For patienter med nydiagnosticeret diabetes mellitus uden 1 års hæmoglobin A1c-værdier kan tilgængelige hæmoglobin A1c-værdier ikke alle være > 8,0 %.
• Symptomatisk visceral sygdom eller enhver sygdomsbyrde, der gør patienten ude af stand til endokrin behandling efter investigatorens bedste vurdering.
• Som bestemt af den indskrevne læge eller protokoludnævnte, svækkelse af mave-tarmfunktion eller sygdom, der kan ændre absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlerne væsentligt.
• Aktuelt dokumenteret klinisk aktiv pneumonitis. Patienter kunne have modtaget tidligere behandling for lungebetændelse, men lungebetændelse skal være klinisk løst og behandlinger for pneumonitis (f.eks. steroider) skal udfyldes før randomisering.

• Aktiv hjertesygdom, defineret som en af ​​følgende inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen:

  • Anamnese med angina pectoris, koronar bypassgraft, symptomatisk pericarditis eller myokardieinfarkt.
  • Anamnese med dokumenteret kongestiv hjerteinsufficiens (New York Heart Association funktionel klassifikation III-IV).
  • Anamnese med alle hjertearytmier, (f.eks. ventrikulær takykardi), komplet venstre grenblok, højgradig AV-blok (f.eks. bifascikulær blok, Mobitz type II og tredje grads AV-blok), supraventrikulære, nodale arytmier eller ledningsabnormitet.
  • Systolisk blodtryk (SBP) >180 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mm Hg ved screening. Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt før screening.
• Anamnese med akut pancreatitis inden for 1 år efter screening eller en tidligere sygehistorie med kronisk pancreatitis.
• Forudgående behandling med PI3K, mTOR eller AKT-hæmmer i metastaserende omgivelser.
• Anamnese med kronisk steroidbrug (defineret som daglig steroidbrug > 14 dage) og behov for fortsat kronisk steroidbrug.