Alpelisib (BYL719) en combinación con terapia endocrina continua después de la progresión de la terapia endocrina en cáncer de mama metastásico con receptor hormonal positivo, HER2 negativo, PIK3CA mutante

Criterios de elegibilidad Las personas de poblaciones que están subrepresentadas en la investigación clínica (p. ej., minorías raciales y étnicas, mujeres, personas de comunidades rurales/fronterizas, personas mayores) se inscribirán con el objetivo de garantizar que todos los pacientes elegibles tengan la oportunidad de participar en nuevos ensayos clínicos y que los resultados de la investigación puedan generalizarse a toda la población.

Criterios de inclusión

• Consentimiento informado por escrito y autorización HIPAA para la divulgación de información de salud personal. NOTA: La autorización HIPAA puede incluirse en el consentimiento informado u obtenerse por separado.
• Edad ≥ 18 años en el momento del consentimiento.
• Estado de rendimiento ECOG de 0-2 dentro de los 28 días anteriores al registro.

• Hombres y mujeres posmenopáusicas. También se incluirán pacientes premenopáusicas (de 18 años o más) que se hayan vuelto posmenopáusicas. La posmenopausia se define como:

  • Edad >= 55 años y un año o más de amenorrea.
  • Edad < 55 años y un año o más de amenorrea, con estradiol < 20 pg/ml
  • Edad < 55 años con histerectomía previa pero ovarios intactos, con estradiol < 20 pg/ml
  • Ovariectomía bilateral previa

NOTA: Las mujeres que no cumplen los criterios para ser posmenopáusicas como se indica arriba se consideran premenopáusicas. Las pacientes premenopáusicas (mayores de 18 años) que puedan convertirse en posmenopáusicas también serán elegibles. Los métodos elegibles para convertir a las pacientes premenopáusicas en posmenopáusicas incluyen:

• Tratamiento en curso con agonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH), comenzando el tratamiento al menos 4 semanas antes de la aleatorización y con estradiol < 20 pg/ml. El agonista LHRH debe administrarse dentro de los 7 días de la fecha de administración programada durante la duración del ensayo clínico.
• Cáncer de mama metastásico o no resecable (no susceptible de tratamiento curativo) confirmado histológicamente.
• Ha confirmado la positividad del receptor hormonal con ER >=1% y/o PR >=1%. La prueba de receptor preferida se obtiene de un sitio metastásico, pero puede ser de la biopsia primaria de mama o axila siempre que sea la biopsia más reciente.
• Tiene cáncer de mama HER2 negativo confirmado. El HER2 negativo o no amplificado se determina según los criterios actuales de ASCO-CAP, que son los siguientes: Prueba de HER2 por IHC como 0 o 1+. O negativa por hibridación in situ (FISH/CISH/SISH) definida como una relación Her2/CEP17 <2 y para la evaluación con una sola sonda un número de copias de HER2 <6). La prueba de receptor preferida se obtiene de un sitio metastásico, pero puede ser de la biopsia primaria de mama o axila siempre que sea la biopsia más reciente.
• Mutación PIK3CA identificada a través de pruebas locales de tejido tumoral o sangre.
• Tiene una enfermedad medible, es decir, al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1 O, si no hay una enfermedad medible, debe haber al menos una lesión ósea predominantemente lítica, dentro de los 28 días anteriores al registro. Los pacientes sin enfermedad medible y solo una lesión ósea predominantemente lítica que haya sido irradiada previamente son elegibles si existe evidencia documentada de progresión de la enfermedad de la lesión ósea después de la irradiación.
• Ha recibido al menos una línea de terapia con una terapia endocrina o una combinación de terapia endocrina con otros agentes en el entorno metastásico.
• Debe haber recibido terapia endocrina (inhibidor de la aromatasa o fulvestrant como agente único o en combinación con otros agentes) como última línea de terapia con enfermedad progresiva, según lo determine el médico tratante.
• No más de dos líneas previas de terapia endocrina o combinaciones de terapia endocrina en el entorno metastásico. La transición de un inhibidor de la aromatasa no esteroideo a un segundo inhibidor de la aromatasa no esteroideo debido a la tolerancia solo contará como una línea de terapia endocrina. La terapia combinada se considerará una línea incluso si uno de los agentes se suspende y el otro continúa.
• El paciente debe haber recibido tratamiento con un inhibidor de CDK4/6 para el cáncer de mama en el entorno metastásico. Se permite la interrupción del inhibidor de CDK4/6 debido a intolerancia o por razones distintas a la progresión.
• Demostrar una función adecuada de los órganos tal como se define en el protocolo; todos los laboratorios de detección se obtendrán dentro de los 28 días anteriores al registro.
• Los hombres que no sean estériles quirúrgica o médicamente deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable. Las formas aceptables de anticoncepción incluyen la castración, la vasectomía y el condón/tapa oclusiva con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida. Los pacientes varones con parejas sexuales femeninas que estén embarazadas, posiblemente embarazadas o que puedan quedar embarazadas durante el estudio deben aceptar usar condones al menos un mes después de la última dosis del fármaco del estudio. La abstinencia total durante el mismo período de estudio es una alternativa aceptable.
• Las mujeres premenopáusicas deben aceptar usar un método anticonceptivo aceptable o abstenerse de tener relaciones sexuales durante su participación en el estudio y durante los 3 meses posteriores a la interrupción de la terapia. Las formas adecuadas de anticoncepción incluyen: abstinencia total, cirugía destinada a prevenir el embarazo (definida como histerectomía, ooforectomía bilateral o ligadura de trompas bilateral), DIU no hormonal o condón/tapa oclusiva con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida).
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, la capacidad del sujeto para comprender y cumplir con los procedimientos del estudio durante todo el estudio.
• Los pacientes infectados por el VIH que reciben una terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable dentro de los 6 meses posteriores al registro son elegibles para este ensayo.

Criterio de exclusión

• Pacientes con quimioterapia previa por enfermedad metastásica o avanzada.
• Infección activa que requiere tratamiento sistémico.
• Los pacientes con una neoplasia maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación no son elegibles para este ensayo.
• Metástasis del SNC activas e incontroladas que causan síntomas clínicos o metástasis que requieren intervención terapéutica, incluida la enfermedad leptomeníngea.

NOTA: Los sujetos sintomáticos y que no se hayan sometido a imágenes cerebrales previas deben someterse a una tomografía computarizada (TC) de la cabeza o a una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral dentro de los 28 días anteriores al registro para descartar metástasis cerebrales.

• Tratamiento con cualquier fármaco en investigación dentro de los 14 días anteriores al registro.
• Radioterapia a la lesión índice <= 4 semanas o radiación de campo limitado a la lesión índice para paliación <= 2 semanas antes de la aleatorización.
• Diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o diabetes mellitus mal controlada persistente, con una hemoglobina A1c > 8,0% ininterrumpida durante 1 año o más a pesar de la atención estándar. Para los pacientes con diabetes mellitus recién diagnosticada sin valores de hemoglobina A1c durante 1 año, los valores de hemoglobina A1c disponibles no pueden ser > 8,0 %.
• Enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia endocrina según el mejor juicio del investigador.
• Según lo determine el médico de inscripción o el designado del protocolo, deterioro de la función gastrointestinal o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de los medicamentos del estudio.
• Neumonitis clínicamente activa actualmente documentada. Los pacientes podrían haber recibido tratamiento previo para la neumonitis, pero la neumonitis debe haberse resuelto clínicamente y los tratamientos para la neumonitis (p. esteroides) debe completarse antes de la aleatorización.

• Enfermedad cardíaca activa, definida como cualquiera de las siguientes dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • Antecedentes de angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria, pericarditis sintomática o infarto de miocardio.
  • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
  • Antecedentes de arritmias cardíacas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado), arritmias supraventriculares, nodales o anomalías de la conducción.
  • Presión arterial sistólica (PAS) > 180 mmHg y/o presión arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg en la selección. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
• Antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior a la selección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
• Tratamiento previo con inhibidores de PI3K, mTOR o AKT en el entorno metastásico.
• Antecedentes de uso crónico de esteroides (definido como uso diario de esteroides > 14 días) y necesidad de uso continuo de esteroides crónicos.