Alpelisib (BYL719) in Kombination mit fortgesetzter endokriner Therapie nach Fortschreiten der endokrinen Therapie bei Hormonrezeptor-positivem, HER2-negativem, metastasierendem Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation

Eignungskriterien Personen aus Bevölkerungsgruppen, die in der klinischen Forschung unterrepräsentiert sind (z. B. rassische und ethnische Minderheiten, Frauen, Personen aus ländlichen/Grenzgemeinden, ältere Personen) werden mit dem Ziel aufgenommen, sicherzustellen, dass alle geeigneten Patienten die Möglichkeit zur Teilnahme erhalten neuartige klinische Studien und dass Forschungsergebnisse auf die gesamte Bevölkerung verallgemeinert werden können.

Einschlusskriterien

• Schriftliche Einverständniserklärung und HIPAA-Genehmigung zur Freigabe persönlicher Gesundheitsinformationen. HINWEIS: Die HIPAA-Genehmigung kann in die Einverständniserklärung aufgenommen oder separat eingeholt werden.
• Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.
• ECOG-Leistungsstatus von 0-2 innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung.

• Männer und postmenopausale Patientinnen. Prämenopausale Patientinnen (ab 18 Jahren), die postmenopausal geworden sind, werden ebenfalls eingeschlossen. Postmenopause ist definiert als:

  • Alter >= 55 Jahre und mindestens ein Jahr Amenorrhoe.
  • Alter < 55 Jahre und ein Jahr oder länger Amenorrhoe mit Östradiol < 20 pg/ml
  • Alter < 55 Jahre mit vorheriger Hysterektomie, aber intakten Eierstöcken, mit Östradiol < 20 pg/ml
  • Vorherige bilaterale Ovarektomie

HINWEIS: Frauen, die die oben genannten Kriterien für postmenopausal nicht erfüllen, gelten als prämenopausal. Prämenopausale Patientinnen (ab 18 Jahren), die postmenopausal werden können, sind ebenfalls förderfähig. Zu den Methoden, die für die postmenopausale Behandlung von prämenopausalen Patientinnen geeignet sind, gehören:

• Laufende Behandlung mit Agonisten des luteinisierenden Hormons freisetzenden Hormons (LHRH), wobei die Behandlung mindestens 4 Wochen vor der Randomisierung beginnt und mit Estradiol < 20 pg/ml. Der LHRH-Agonist muss innerhalb von 7 Tagen nach dem geplanten Verabreichungsdatum während der Dauer der klinischen Studie verabreicht werden.
• Histologisch bestätigter metastasierter oder inoperabler (einer kurativen Therapie nicht zugänglicher) Brustkrebs.
• Hat bestätigte Hormonrezeptorpositivität mit ER >=1% und/oder PR >=1%. Bevorzugte Rezeptortests werden von einer metastatischen Stelle erhalten, können aber auch von der primären Brust- oder Achselbiopsie stammen, solange dies die letzte Biopsie ist.
• Hat HER2-negativen Brustkrebs bestätigt. HER2-negativ oder nicht amplifiziert wird durch die aktuellen ASCO-CAP-Kriterien bestimmt, die wie folgt lauten: HER2-Test durch IHC als 0 oder 1+. Oder negativ durch In-situ-Hybridisierung (FISH/CISH/SISH), definiert als Her2/CEP17-Verhältnis < 2 und für die Einzelsondenbewertung eine HER2-Kopienzahl < 6). Bevorzugte Rezeptortests werden von einer metastatischen Stelle erhalten, können aber auch von der primären Brust- oder Achselbiopsie stammen, solange dies die letzte Biopsie ist.
• PIK3CA-Mutation identifiziert durch lokale Tests aus Tumorgewebe oder Blut.
• Hat entweder eine messbare Erkrankung, d. h. mindestens eine messbare Läsion gemäß den RECIST 1.1-Kriterien ODER, wenn keine messbare Erkrankung vorliegt, muss innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung mindestens eine überwiegend lytische Knochenläsion vorhanden sein. Patienten ohne messbare Erkrankung und nur mit einer zuvor bestrahlten vorherrschend lytischen Knochenläsion sind geeignet, wenn dokumentierte Hinweise auf eine Krankheitsprogression der Knochenläsion nach der Bestrahlung vorliegen.
• Hat mindestens eine Therapielinie mit einer endokrinen Therapie oder einer Kombination einer endokrinen Therapie mit anderen Mitteln in der metastasierten Umgebung erhalten.
• Muss eine endokrine Therapie (Aromatasehemmer oder Fulvestrant als Einzelwirkstoff oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen) als letzte Therapielinie mit fortschreitender Erkrankung erhalten haben, wie vom behandelnden Arzt festgelegt.
• Nicht mehr als zwei vorangegangene endokrine Therapielinien oder endokrine Therapiekombinationen im metastasierten Setting. Der Übergang von einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer zu einem zweiten nichtsteroidalen Aromatasehemmer aufgrund von Toleranz wird nur als eine Linie der endokrinen Therapie gezählt. Die Kombinationstherapie wird als eine Linie angesehen, auch wenn einer der Wirkstoffe abgesetzt und der andere fortgesetzt wird.
• Der Patient muss eine Behandlung mit einem CDK4/6-Inhibitor für Brustkrebs im metastasierten Setting erhalten haben. Das Absetzen des CDK4/6-Inhibitors aufgrund von Intoleranz oder aus anderen Gründen als Progression ist zulässig.
• Demonstrieren Sie eine angemessene Organfunktion, wie im Protokoll definiert; alle Screening-Labore müssen innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung bezogen werden.
• Männer, die nicht chirurgisch oder medizinisch steril sind, müssen einer akzeptablen Verhütungsmethode zustimmen. Akzeptable Formen der Empfängnisverhütung umfassen Kastration, Vasektomie und Kondom/Verschlusskappe mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen. Männliche Patienten mit weiblichen Sexualpartnern, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder während der Studie schwanger werden könnten, müssen sich bereit erklären, mindestens einen Monat nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Kondome zu verwenden. Vollständige Abstinenz für denselben Studienzeitraum ist eine akzeptable Alternative.
• Frauen vor der Menopause müssen zustimmen, für die Dauer ihrer Teilnahme an der Studie und für 3 Monate nach Beendigung der Therapie eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden oder auf Geschlechtsverkehr zu verzichten. Angemessene Formen der Empfängnisverhütung umfassen: totale Abstinenz, Operation zur Schwangerschaftsverhütung (definiert als Hysterektomie, bilaterale Ovarektomie oder bilaterale Tubenligatur), nicht-hormonelles IUP oder Kondom/Verschlusskappe mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen).
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokollbeauftragten bestimmt, Fähigkeit des Probanden, die Studienverfahren für die gesamte Dauer der Studie zu verstehen und einzuhalten
• HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast innerhalb von 6 Monaten nach Registrierung sind für diese Studie geeignet.

Ausschlusskriterien

• Patienten mit vorangegangener Chemotherapie bei metastasierter oder fortgeschrittener Erkrankung.
• Aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitig bestehenden malignen Erkrankung, deren Vorgeschichte oder Behandlung die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbeurteilung des Prüfschemas beeinträchtigen könnte, sind für diese Studie nicht geeignet.
• Unkontrollierte, aktive ZNS-Metastasen, die klinische Symptome oder Metastasen verursachen, die eine therapeutische Intervention erfordern, einschließlich leptomeningealer Erkrankung.

HINWEIS: Probanden, die symptomatisch sind und sich keiner vorherigen Bildgebung des Gehirns unterzogen haben, müssen sich innerhalb von 28 Tagen vor der Registrierung einer Computertomographie (CT) des Kopfes oder einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns unterziehen, um Hirnmetastasen auszuschließen.

• Behandlung mit einem Prüfpräparat innerhalb von 14 Tagen vor der Registrierung.
• Strahlentherapie zur Indexläsion <= 4 Wochen oder Bestrahlung mit begrenztem Feld zur Indexläsion zur Linderung <= 2 Wochen vor der Randomisierung.
• Gesicherte Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder anhaltend schlecht eingestelltem Diabetes mellitus mit einem ununterbrochenen Hämoglobin-A1c-Wert > 8,0 % für 1 Jahr oder mehr trotz Standardbehandlung. Bei Patienten mit neu diagnostiziertem Diabetes mellitus ohne Hämoglobin-A1c-Werte für 1 Jahr können die verfügbaren Hämoglobin-A1c-Werte nicht alle > 8,0 % sein.
• Symptomatische viszerale Erkrankung oder eine Krankheitsbelastung, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfarztes für eine endokrine Therapie ungeeignet macht.
• Wie vom einschreibenden Arzt oder Protokolldesigner festgestellt, Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder Krankheit, die die Resorption der Studienmedikamente signifikant verändern kann.
• Derzeit dokumentierte klinisch aktive Pneumonitis. Die Patienten hätten eine vorherige Behandlung gegen Pneumonitis erhalten können, aber die Pneumonitis muss klinisch abgeklungen sein und Behandlungen gegen Pneumonitis (z. Steroide) muss vor der Randomisierung abgeschlossen werden.

• Aktive Herzerkrankung, definiert als eine der folgenden innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung:

  • Vorgeschichte von Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Transplantation, symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt.
  • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
  • Vorgeschichte von Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), vollständiger Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz-Typ-II- und AV-Block dritten Grades), supraventrikuläre, nodale Arrhythmien oder Leitungsanomalien.
  • Systolischer Blutdruck (SBP) >180 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg beim Screening. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt.
• Anamnese einer akuten Pankreatitis innerhalb von 1 Jahr nach dem Screening oder eine Vorgeschichte mit chronischer Pankreatitis.
• Vorbehandlung mit PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitor im metastasierten Setting.
• Chronischer Steroidgebrauch in der Vorgeschichte (definiert als täglicher Steroidgebrauch > 14 Tage) und Bedarf für fortgesetzten chronischen Steroidgebrauch.