Alpelisibe (BYL719) em combinação com terapia endócrina continuada após progressão na terapia endócrina em câncer de mama metastático com receptor hormonal positivo, HER2 negativo, PIK3CA mutante

Critérios de elegibilidade Indivíduos de populações sub-representadas na pesquisa clínica (por exemplo, minorias raciais e étnicas, mulheres, indivíduos de comunidades rurais/fronteiriças, indivíduos mais velhos) serão inscritos com o objetivo de garantir que todos os pacientes elegíveis tenham a oportunidade de participar de novos ensaios clínicos e que os resultados da pesquisa podem ser generalizados para toda a população.

Critério de inclusão

• Consentimento informado por escrito e autorização HIPAA para divulgação de informações pessoais de saúde. NOTA: A autorização HIPAA pode ser incluída no consentimento informado ou obtida separadamente.
• Idade ≥ 18 anos no momento do consentimento.
• Status de desempenho ECOG de 0-2 dentro de 28 dias antes do registro.

• Homens e mulheres pós-menopáusicas. Pacientes na pré-menopausa (18 anos ou mais) que se tornaram pós-menopáusicas também serão incluídas. A pós-menopausa é definida como:

  • Idade >= 55 anos e um ano ou mais de amenorréia.
  • Idade < 55 anos e um ano ou mais de amenorréia, com estradiol < 20 pg/ml
  • Idade < 55 anos com histerectomia prévia, mas ovários intactos, com estradiol < 20 pg/ml
  • Ooforectomia bilateral prévia

NOTA: As mulheres que não se enquadram nos critérios de pós-menopausa, conforme acima, são consideradas pré-menopáusicas. Pacientes na pré-menopausa (18 anos ou mais) que podem se tornar pós-menopáusicas também serão elegíveis. Os métodos elegíveis para tratar pacientes na pré-menopausa na pós-menopausa incluem:

• Tratamento contínuo com agonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH), com tratamento iniciado pelo menos 4 semanas antes da randomização e com estradiol < 20 pg/ml. O agonista de LHRH deve ser administrado dentro de 7 dias da data de administração programada durante a duração do ensaio clínico.
• Câncer de mama metastático ou irressecável (não passível de terapia curativa) confirmado histologicamente.
• Confirmou a positividade do receptor hormonal com ER >=1% e/ou RP >=1%. O teste de receptor preferido é obtido de um local metastático, mas pode ser da mama primária ou biópsia da axila, desde que seja a biópsia mais recente.
• Confirmou câncer de mama HER2 negativo. HER2 negativo ou não amplificado é determinado pelos critérios ASCO-CAP atuais, que são os seguintes: Teste de HER2 por IHC como 0 ou 1+. Ou negativo por hibridização in situ (FISH/CISH/SISH) definido como razão Her2/CEP17 <2 e para avaliação de sonda única um número de cópias HER2 <6). O teste de receptor preferido é obtido de um local metastático, mas pode ser da mama primária ou biópsia da axila, desde que seja a biópsia mais recente.
• Mutação PIK3CA identificada por meio de teste local de tecido tumoral ou sangue.
• Tem doença mensurável, ou seja, pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1 OU se nenhuma doença mensurável estiver presente, pelo menos uma lesão óssea predominantemente lítica deve estar presente, dentro de 28 dias antes do registro. Pacientes sem doença mensurável e apenas uma lesão óssea predominantemente lítica que foi previamente irradiada são elegíveis se houver evidência documentada de progressão da doença da lesão óssea após a irradiação.
• Recebeu pelo menos uma linha de terapia com terapia endócrina ou combinação de terapia endócrina com outros agentes no cenário metastático.
• Deve ter recebido terapia endócrina (inibidor de aromatase ou fulvestrant como agente único ou em combinação com outros agentes) como última linha de terapia com doença progressiva, conforme determinado pelo médico assistente.
• Não mais do que duas linhas anteriores de terapia endócrina ou combinações de terapia endócrina no cenário metastático. A transição de um inibidor de aromatase não esteróide para um segundo inibidor de aromatase não esteróide devido à tolerância contará apenas como uma linha de terapia endócrina. A terapia combinada será considerada uma linha mesmo se um dos agentes for descontinuado e o outro continuado.
• O paciente deve ter recebido tratamento com um inibidor de CDK4/6 para câncer de mama no cenário metastático. A descontinuação do inibidor de CDK4/6 devido a intolerância ou outros motivos que não a progressão é permitida.
• Demonstrar função adequada do órgão, conforme definido no protocolo; todos os laboratórios de triagem devem ser obtidos dentro de 28 dias antes do registro.
• Homens que não são cirurgicamente ou clinicamente estéreis devem concordar em usar um método aceitável de contracepção. Formas aceitáveis ​​de contracepção incluem castração, vasectomia e preservativo/tampa oclusiva com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida. Pacientes do sexo masculino com parceiras sexuais do sexo feminino que estejam grávidas, possivelmente grávidas ou que possam engravidar durante o estudo devem concordar em usar preservativos pelo menos um mês após a última dose do medicamento do estudo. A abstinência total pelo mesmo período de estudo é uma alternativa aceitável.
• As mulheres na pré-menopausa devem concordar em usar um método contraceptivo aceitável ou abster-se de relações sexuais durante sua participação no estudo e por 3 meses após a descontinuação da terapia. Formas adequadas de contracepção incluem: abstinência total, cirurgia destinada a prevenir a gravidez (definida como histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura bilateral), DIU não hormonal ou preservativo/tampa oclusiva com espuma/gel/filme/creme/supositório espermicida).
• Conforme determinado pelo médico inscrito ou designado pelo protocolo, a capacidade do sujeito de entender e cumprir os procedimentos do estudo durante toda a duração do estudo
• Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável dentro de 6 meses após o registro são elegíveis para este estudo.

Critério de exclusão

• Pacientes com quimioterapia prévia para doença metastática ou avançada.
• Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento tem o potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental não são elegíveis para este estudo.
• Metástases ativas e descontroladas do SNC causando sintomas clínicos ou metástases que requerem intervenção terapêutica, incluindo doença leptomeníngea.

OBSERVAÇÃO: Indivíduos sintomáticos e não submetidos a imagens cerebrais anteriores devem ser submetidos a uma tomografia computadorizada (TC) da cabeça ou ressonância magnética (MRI) cerebral dentro de 28 dias antes do registro para excluir metástases cerebrais.

• Tratamento com qualquer medicamento experimental dentro de 14 dias antes do registro.
• Radioterapia para lesão índice <= 4 semanas ou radiação de campo limitado para lesão índice para paliação <= 2 semanas antes da randomização.
• Diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou diabetes mellitus persistente mal controlado, com hemoglobina A1c ininterrupta > 8,0% por 1 ano ou mais, apesar do tratamento padrão. Para pacientes com diabetes mellitus recentemente diagnosticado sem 1 ano de valores de hemoglobina A1c, os valores de hemoglobina A1c disponíveis não podem ser > 8,0%.
• Doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia endócrina de acordo com o melhor julgamento do investigador.
• Conforme determinado pelo médico responsável pela inscrição ou designado pelo protocolo, comprometimento da função gastrointestinal ou doença que possa alterar significativamente a absorção dos medicamentos do estudo.
• Pneumonite clinicamente ativa atualmente documentada. Os pacientes podem ter recebido tratamento prévio para pneumonite, mas a pneumonite deve ter sido clinicamente resolvida e os tratamentos para pneumonite (p. esteróides) deve ser concluído antes da randomização.

• Doença cardíaca ativa, definida como qualquer uma das seguintes dentro de 6 meses antes do início do tratamento do estudo:

  • História de angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio, pericardite sintomática ou infarto do miocárdio.
  • História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
  • História de qualquer arritmia cardíaca (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau), supraventricular, arritmias nodais ou anormalidades de condução.
  • Pressão arterial sistólica (PAS) >180 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mmHg na triagem. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
• História de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
• Tratamento prévio com inibidor de PI3K, mTOR ou AKT no cenário metastático.
• Histórico de uso crônico de esteroides (definido como uso diário de esteroides > 14 dias) e necessidade de uso crônico contínuo de esteroides.