Alpelisib (BYL719) i kombination med fortsatt endokrin terapi efter progression av endokrin terapi vid hormonreceptorpositiv, HER2-negativ, PIK3CA-mutant metastaserad bröstcancer

Behörighetskriterier Individer från populationer som är underrepresenterade i klinisk forskning (t.ex. ras och etniska minoriteter, kvinnor, individer från landsbygds-/gränssamhällen, äldre individer) kommer att registreras med målet att säkerställa att alla kvalificerade patienter ges möjlighet att delta i nya kliniska prövningar och att forskningsrön kan vara generaliserbara till hela befolkningen.

Inklusionskriterier

• Skriftligt informerat samtycke och HIPAA-tillstånd för utlämnande av personlig hälsoinformation. OBS: HIPAA-auktorisering kan inkluderas i det informerade samtycket eller erhållas separat.
• Ålder ≥ 18 år vid tidpunkten för samtycke.
• ECOG Performance Status på 0-2 inom 28 dagar före registrering.

• Män och postmenopausala kvinnliga patienter. Premenopausala patienter (18 år eller äldre) som har blivit postmenopausala kommer också att inkluderas. Postmenopausal definieras som:

  • Ålder >= 55 år och ett år eller mer av amenorré.
  • Ålder < 55 år och ett år eller mer av amenorré, med östradiol < 20 pg/ml
  • Ålder < 55 år med tidigare hysterektomi men intakta äggstockar, med östradiol < 20 pg/ml
  • Tidigare bilateral ooforektomi

OBS: Kvinnor som inte uppfyller kriterierna för att vara postmenopausala enligt ovan anses vara premenopausala. Premenopausala patienter (18 år eller äldre) som kan göras postmenopausala kommer också att vara berättigade. Metoder som är kvalificerade för att göra premenopausala patienter postmenopausala inkluderar:

• Pågående behandling med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist, med behandling som startar minst 4 veckor före randomisering och med östradiol < 20 pg/ml. LHRH-agonist måste administreras inom 7 dagar efter planerat administreringsdatum under den kliniska prövningens längd.
• Histologiskt bekräftad metastaserande eller icke-opererbar (ej mottaglig för botande terapi) bröstcancer.
• Har bekräftad hormonreceptorpositivitet med ER >=1% och/eller PR >=1%. Föredragen receptortestning erhålls från ett metastatiskt ställe, men kan vara från den primära bröst- eller axillbiopsi så länge som detta är den senaste biopsi.
• Har bekräftat HER2 negativ bröstcancer. HER2-negativ eller icke-förstärkt bestäms av de nuvarande ASCO-CAP-kriterierna som är följande: HER2-testning med IHC som 0 eller 1+. Eller negativ genom in situ hybridisering (FISH/CISH/SISH) definierad som Her2/CEP17-förhållande <2 och för bedömning av en enda sond ett HER2-kopiatal <6). Föredragen receptortestning erhålls från ett metastatiskt ställe, men kan vara från den primära bröst- eller axillbiopsi så länge som detta är den senaste biopsi.
• PIK3CA-mutation identifierad via lokal testning från tumörvävnad eller blod.
• Har antingen mätbar sjukdom, d.v.s. minst en mätbar lesion enligt RECIST 1.1-kriterier ELLER om ingen mätbar sjukdom föreligger, måste minst en övervägande lytisk benskada vara närvarande, inom 28 dagar före registrering. Patienter utan mätbar sjukdom och endast en övervägande lytisk benskada som tidigare har bestrålats är berättigade om det finns dokumenterade tecken på sjukdomsprogression av benskadan efter bestrålning.
• Har fått minst en behandlingslinje med en endokrin terapi eller endokrin terapikombination med andra medel i metastaserande miljö.
• Måste ha fått endokrin behandling (aromatashämmare eller fulvestrant som enstaka medel eller i kombination med andra medel) som sista behandlingslinje med progressiv sjukdom, enligt bedömning av behandlande läkare.
• Högst två tidigare linjer med endokrin terapi eller kombinationer av endokrin terapi i metastaserande miljö. Övergång från en icke-steroid aromatashämmare till en andra icke-steroid aromatashämmare på grund av tolerans kommer endast att räknas som en linje av endokrin behandling. Kombinationsterapi kommer att betraktas som en linje även om ett av medlen avbryts och det andra fortsätter.
• Patienten måste ha fått behandling med en CDK4/6-hämmare för bröstcancer i metastaserande miljö. Utsättning av CDK4/6-hämmare på grund av intolerans eller andra orsaker än progression är tillåtet.
• Visa adekvat organfunktion enligt definitionen i protokollet; alla screeninglabb ska erhållas inom 28 dagar före registrering.
• Män som inte är kirurgiskt eller medicinskt sterila måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod. Acceptabla former av preventivmedel inkluderar kastrering, vasektomi och kondom/ocklusiv lock med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium. Manliga patienter med kvinnliga sexpartners som är gravida, möjligen gravida eller som kan bli gravida under studien måste gå med på att använda kondom minst en månad efter den sista dosen av studieläkemedlet. Total abstinens under samma studieperiod är ett acceptabelt alternativ.
• Premenopausala kvinnor måste gå med på att använda en acceptabel preventivmetod eller att avstå från samlag så länge de deltar i studien och i 3 månader efter avslutad behandling. Lämpliga former av preventivmedel inkluderar: total avhållsamhet, operation avsedd att förhindra graviditet (definierad som hysterektomi, bilateral ooforektomi eller bilateral tubal ligering), icke-hormonell spiral, eller kondom/ocklusiv lock med spermiedödande skum/gel/film/kräm/suppositorium).
• Enligt bestämt av den inskrivande läkaren eller protokolldesigner, förmågan hos försökspersonen att förstå och följa studieprocedurer under hela studiens längd
• HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral behandling med odetekterbar virusmängd inom 6 månader efter registreringen är berättigade till denna studie.

Exklusions kriterier

• Patienter med tidigare kemoterapi för metastaserande eller avancerad sjukdom.
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturliga historia eller behandling har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är inte kvalificerade för denna studie.
• Okontrollerade, aktiva CNS-metastaser som orsakar kliniska symtom eller metastaser som kräver terapeutisk intervention, inklusive leptomeningeal sjukdom.

OBS: Försökspersoner som är symtomatiska och inte har genomgått tidigare hjärnavbildning måste genomgå en datortomografi (CT) skanning eller hjärnmagnetisk resonanstomografi (MRT) inom 28 dagar före registreringen för att utesluta hjärnmetastaser.

• Behandling med valfritt prövningsläkemedel inom 14 dagar före registrering.
• Strålbehandling till index lesion <= 4 veckor eller begränsad fältstrålning till index lesion för palliation <= 2 veckor före randomisering.
• Fastställd diagnos av diabetes mellitus typ I eller ihållande dåligt kontrollerad diabetes mellitus, med ett oavbrutet hemoglobin A1c > 8,0 % i 1 år eller mer trots standardvård. För patienter med nydiagnostiserad diabetes mellitus utan 1 års hemoglobin A1c-värden kan tillgängliga hemoglobin A1c-värden inte alla vara > 8,0 %.
• Symtomatisk visceral sjukdom eller någon sjukdomsbörda som gör patienten olämplig för endokrin terapi enligt utredarens bästa bedömning.
• Som fastställts av den inskrivande läkaren eller protokollförsedd, försämring av mag-tarmfunktionen eller sjukdom som avsevärt kan förändra absorptionen av studieläkemedlen.
• För närvarande dokumenterad kliniskt aktiv pneumonit. Patienter kunde ha fått tidigare behandling för pneumonit men pneumonit måste ha försvunnit kliniskt och behandlingar för pneumonit (t.ex. steroider) måste fyllas i innan randomisering.

• Aktiv hjärtsjukdom, definierad som något av följande inom 6 månader före start av studiebehandling:

  • Historik av angina pectoris, kranskärlsbypasstransplantat, symptomatisk perikardit eller hjärtinfarkt.
  • Historik med dokumenterad kronisk hjärtsvikt (New York Heart Association funktionell klassificering III-IV).
  • Historik av alla hjärtarytmier, (t.ex. ventrikulär takykardi), komplett vänster grenblock, höggradigt AV-block (t.ex. bifascikulärt block, Mobitz typ II och tredje gradens AV-block), supraventrikulära, nodala arytmier eller överledningsavvikelse.
  • Systoliskt blodtryck (SBP) >180 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck (DBP) ≥ 100 mm Hg vid screening. Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten före screening.
• Anamnes med akut pankreatit inom 1 år efter screening eller tidigare medicinsk historia av kronisk pankreatit.
• Tidigare behandling med PI3K, mTOR eller AKT-hämmare i metastaserande miljö.
• Historik med kronisk steroidanvändning (definierad som daglig steroidanvändning > 14 dagar) och krav på fortsatt kronisk steroidanvändning.