Alpelisib (BYL719) v kombinaci s pokračující endokrinní terapií po progresi endokrinní terapie u pozitivního hormonálního receptoru, HER2 negativního, PIK3CA mutantního metastatického karcinomu prsu

Kritéria způsobilosti Budou zapsáni jednotlivci z populací, které jsou v klinickém výzkumu nedostatečně zastoupeny (např. rasové a etnické menšiny, ženy, jednotlivci z venkovských/pohraničních komunit, starší jednotlivci), s cílem zajistit, aby všichni způsobilí pacienti dostali příležitost zúčastnit se nové klinické studie a že výsledky výzkumu lze zobecnit na celou populaci.

Kritéria pro zařazení

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0-2 během 28 dnů před registrací.

• Muži a ženy po menopauze. Zahrnuty budou také pacientky před menopauzou (ve věku 18 let nebo starší), které byly postmenopauzální. Postmenopauza je definována jako:

  • Věk >= 55 let a jeden rok nebo více amenorey.
  • Věk < 55 let a jeden rok nebo více amenorey, s estradiolem < 20 pg/ml
  • Věk < 55 let s předchozí hysterektomií, ale intaktní vaječníky, s estradiolem < 20 pg/ml
  • Předchozí bilaterální ooforektomie

POZNÁMKA: Ženy, které nesplňují výše uvedená kritéria pro postmenopauzální období, jsou považovány za premenopauzální. Vhodné budou také pacientky před menopauzou (ve věku 18 let nebo starší), které mohou být postmenopauzální. Mezi metody vhodné pro převedení premenopauzálních pacientek do postmenopauzy patří:

• Pokračující léčba agonistou hormonu uvolňujícího luteinizační hormon (LHRH), přičemž léčba začíná nejméně 4 týdny před randomizací a estradiol < 20 pg/ml. Agonista LHRH musí být podáván do 7 dnů od plánovaného data podání během klinické studie.
• Histologicky potvrzený metastatický nebo neresekabilní (nevhodný pro kurativní terapii) karcinom prsu.
• Má potvrzenou pozitivitu hormonálních receptorů s ER >=1 % a/nebo PR >=1 %. Preferované receptorové testování se získává z metastatického místa, ale může být z primární biopsie prsu nebo axily, pokud se jedná o nejnovější biopsii.
• Potvrdil HER2 negativní rakovinu prsu. HER2 negativní nebo neamplifikovaná je určena současnými ASCO-CAP kritérii, která jsou následující: HER2 testování pomocí IHC jako 0 nebo 1+. Nebo negativní in situ hybridizací (FISH/CISH/SISH) definovanou jako poměr Her2/CEP17 <2 a pro hodnocení jedné sondy počet kopií HER2 <6). Preferované receptorové testování se získává z metastatického místa, ale může být z primární biopsie prsu nebo axily, pokud se jedná o nejnovější biopsii.
• Mutace PIK3CA identifikovaná pomocí lokálního testování z nádorové tkáně nebo krve.
• Má buď měřitelné onemocnění, tj. alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritéria RECIST 1.1, NEBO pokud není přítomno žádné měřitelné onemocnění, musí být přítomna alespoň jedna převážně lytická kostní léze během 28 dnů před registrací. Pacienti bez měřitelného onemocnění a pouze s jednou převážně lytickou kostní lézí, která byla dříve ozařována, jsou vhodní, pokud existuje dokumentovaný důkaz progrese onemocnění kostní léze po ozáření.
• Podstoupil alespoň jednu linii terapie s endokrinní terapií nebo kombinací endokrinní terapie s jinými látkami v metastatickém stavu.
• Musí podstoupit endokrinní terapii (inhibitor aromatázy nebo fulvestrant jako samostatný přípravek nebo v kombinaci s jinými přípravky) jako poslední linii terapie progresivního onemocnění, jak stanoví ošetřující lékař.
• Ne více než dvě předchozí linie endokrinní terapie nebo kombinace endokrinní terapie u metastatického onemocnění. Přechod z jednoho nesteroidního inhibitoru aromatázy na druhý nesteroidní inhibitor aromatázy v důsledku tolerance se bude počítat pouze jako jedna linie endokrinní terapie. Kombinovaná léčba bude považována za jednu linii, i když se jedna z látek vysadí a druhá pokračuje.
• Pacientka musela být léčena inhibitorem CDK4/6 pro karcinom prsu v metastatickém stavu. Vysazení inhibitoru CDK4/6 z důvodu intolerance nebo jiných důvodů než progrese je povoleno.
• Prokázat adekvátní funkci orgánu, jak je definována v protokolu; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.
• Muži, kteří nejsou chirurgicky nebo lékařsky sterilní, musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce. Mezi přijatelné formy antikoncepce patří kastrace, vasektomie a kondom/okluzivní čepice se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem. Mužští pacienti se sexuálními partnerkami, kteří jsou těhotní, případně těhotní, nebo kteří by mohli otěhotnět během studie, musí souhlasit s používáním kondomů alespoň jeden měsíc po poslední dávce studovaného léku. Úplná abstinence po stejnou dobu studia je přijatelnou alternativou.
• Ženy v premenopauzálním věku musí souhlasit s použitím přijatelné metody antikoncepce nebo se zdržet pohlavního styku po dobu jejich účasti ve studii a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby. Adekvátní formy antikoncepce zahrnují: totální abstinenci, chirurgický zákrok určený k prevenci těhotenství (definovaný jako hysterektomie, bilaterální ooforektomie nebo bilaterální tubární podvázání), nehormonální IUD nebo kondom/okluzivní čepice se spermicidní pěnou/gelem/filmem/krémem/čípkem).
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu trvání studie, jak určí zapisující lékař nebo navrhovatel protokolu
• Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou náloží do 6 měsíců od registrace.

Kritéria vyloučení

• Pacienti s předchozí chemoterapií pro metastatické nebo pokročilé onemocnění.
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu.
• Pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba mohou narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, nejsou způsobilí pro tuto studii.
• Nekontrolované, aktivní metastázy do CNS způsobující klinické příznaky nebo metastázy, které vyžadují terapeutickou intervenci, včetně leptomeningeálního onemocnění.

POZNÁMKA: Subjekty, které jsou symptomatické a neprošly předchozím zobrazením mozku, musí podstoupit sken hlavy pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazení magnetickou rezonancí mozku (MRI) do 28 dnů před registrací, aby se vyloučily mozkové metastázy.

• Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem do 14 dnů před registrací.
• Radioterapie indexové léze <= 4 týdny nebo omezené ozařování pole indexové léze pro paliaci <= 2 týdny před randomizací.
• Stanovená diagnóza diabetes mellitus I. typu nebo přetrvávající špatně kontrolovaný diabetes mellitus s nepřerušeným hemoglobinem A1c > 8,0 % po dobu 1 roku nebo déle navzdory standardní péči. U pacientů s nově diagnostikovaným diabetes mellitus bez hodnot hemoglobinu A1c po dobu jednoho roku nemohou být všechny dostupné hodnoty hemoglobinu A1c > 8,0 %.
• Symptomatické viscerální onemocnění nebo jakákoli nemoc, která podle nejlepšího úsudku zkoušejícího činí pacienta nezpůsobilým pro endokrinní terapii.
• Jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol, poškození gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci studovaných léčiv.
• V současnosti dokumentovaná klinicky aktivní pneumonitida. Pacienti mohli být dříve léčeni na pneumonitidu, ale pneumonitida musí být klinicky vyřešena a léčba pneumonitidy (např. steroidy) musí být dokončena před randomizací.

• Aktivní srdeční onemocnění, definované jako kterékoli z následujících během 6 měsíců před zahájením studijní léčby:

  • Angina pectoris v anamnéze, bypass koronární tepny, symptomatická perikarditida nebo infarkt myokardu.
  • Anamnéza dokumentovaného městnavého srdečního selhání (funkční klasifikace III-IV podle New York Heart Association).
  • Anamnéza jakékoli srdeční arytmie (např. ventrikulární tachykardie), kompletní blokáda levého raménka, AV blokáda vysokého stupně (např. bifascikulární blok, Mobitz typ II a AV blokáda třetího stupně), supraventrikulární, nodální arytmie nebo poruchy vedení.
  • Systolický krevní tlak (SBP) >180 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 100 mmHg při screeningu. Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před screeningem.
• Akutní pankreatitida v anamnéze do 1 roku od screeningu nebo anamnéza chronické pankreatitidy.
• Předchozí léčba PI3K, mTOR nebo AKT inhibitorem u metastatického onemocnění.
• Chronické užívání steroidů v anamnéze (definované jako denní užívání steroidů > 14 dní) a požadavek na pokračující chronické užívání steroidů.