Alpelisib (BYL719) in combinazione con terapia endocrina continua in seguito a progressione della terapia endocrina nel carcinoma mammario metastatico con recettore ormonale positivo, HER2 negativo, con mutazione PIK3CA

Criteri di ammissibilità Saranno arruolati individui provenienti da popolazioni sottorappresentate nella ricerca clinica (ad es. minoranze razziali ed etniche, donne, individui provenienti da comunità rurali/di frontiera, individui più anziani) con l'obiettivo di garantire che tutti i pazienti idonei abbiano l'opportunità di partecipare a nuovi studi clinici e che i risultati della ricerca possono essere generalizzabili all'intera popolazione.

Criterio di inclusione

• Consenso informato scritto e autorizzazione HIPAA per il rilascio di informazioni sanitarie personali. NOTA: L'autorizzazione HIPAA può essere inclusa nel consenso informato o ottenuta separatamente.
• Età ≥ 18 anni al momento del consenso.
• ECOG Performance Status di 0-2 entro 28 giorni prima della registrazione.

• Uomini e donne in postmenopausa. Saranno incluse anche le pazienti in premenopausa (di età pari o superiore a 18 anni) che sono state rese in postmenopausa. La postmenopausa è definita come:

  • Età >= 55 anni e un anno o più di amenorrea.
  • Età < 55 anni e un anno o più di amenorrea, con estradiolo < 20 pg/ml
  • Età < 55 anni con precedente isterectomia ma ovaie intatte, con estradiolo < 20 pg/ml
  • Precedente ovariectomia bilaterale

NOTA: le donne che non soddisfano i criteri per essere in postmenopausa come sopra sono considerate in premenopausa. Saranno ammissibili anche le pazienti in premenopausa (di età pari o superiore a 18 anni) che possono essere rese in postmenopausa. I metodi idonei per lo strappo dei pazienti in premenopausa in postmenopausa includono:

• Trattamento in corso con agonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH), con inizio del trattamento almeno 4 settimane prima della randomizzazione e con estradiolo <20 pg/ml. L'agonista LHRH deve essere somministrato entro 7 giorni dalla data di somministrazione programmata per tutta la durata della sperimentazione clinica.
• Cancro al seno metastatico o non resecabile (non suscettibile di terapia curativa) confermato istologicamente.
• Ha confermato la positività del recettore ormonale con ER >=1% e/o PR >=1%. Il test del recettore preferito è ottenuto da un sito metastatico, ma può provenire dalla biopsia primaria del seno o dell'ascella purché si tratti della biopsia più recente.
• Ha confermato il cancro al seno HER2 negativo. HER2 negativo o non amplificato è determinato dagli attuali criteri ASCO-CAP che sono i seguenti: HER2 test da IHC come 0 o 1+. O negativo per ibridazione in situ (FISH/CISH/SISH) definito come rapporto Her2/CEP17 <2 e per la valutazione di una singola sonda un numero di copie di HER2 <6). Il test del recettore preferito è ottenuto da un sito metastatico, ma può provenire dalla biopsia primaria del seno o dell'ascella purché si tratti della biopsia più recente.
• Mutazione PIK3CA identificata tramite test locale da tessuto tumorale o sangue.
• Presenta una malattia misurabile, ovvero almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 OPPURE se non è presente alcuna malattia misurabile, deve essere presente almeno una lesione ossea prevalentemente litica, entro 28 giorni prima della registrazione. I pazienti senza malattia misurabile e solo una lesione ossea prevalentemente litica che è stata precedentemente irradiata sono ammissibili se vi è evidenza documentata di progressione della malattia della lesione ossea dopo l'irradiazione.
• Ha ricevuto almeno una linea di terapia con una terapia endocrina o una combinazione di terapia endocrina con altri agenti nel contesto metastatico.
• Deve aver ricevuto una terapia endocrina (inibitore dell'aromatasi o fulvestrant come agente singolo o in combinazione con altri agenti) come ultima linea di terapia con malattia progressiva, come stabilito dal medico curante.
• Non più di due precedenti linee di terapia endocrina o combinazioni di terapia endocrina nel setting metastatico. La transizione da un inibitore dell'aromatasi non steroideo a un secondo inibitore dell'aromatasi non steroideo a causa della tolleranza conterà solo come una linea di terapia endocrina. La terapia di combinazione sarà considerata una linea anche se uno degli agenti viene interrotto e l'altro continuato.
• La paziente deve aver ricevuto un trattamento con un inibitore CDK4/6 per carcinoma mammario in ambito metastatico. È consentita l'interruzione dell'inibitore CDK4/6 a causa di intolleranza o motivi diversi dalla progressione.
• Dimostrare un'adeguata funzionalità degli organi come definito nel protocollo; tutti i laboratori di screening devono essere ottenuti entro 28 giorni prima della registrazione.
• Gli uomini che non sono sterili dal punto di vista chirurgico o medico devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile. Forme accettabili di contraccezione includono castrazione, vasectomia e preservativo/cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida. I pazienti di sesso maschile con partner sessuali di sesso femminile in gravidanza, possibilmente in stato di gravidanza o che potrebbero rimanere incinte durante lo studio devono accettare di utilizzare il preservativo almeno un mese dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio. L'astinenza totale per lo stesso periodo di studio è un'alternativa accettabile.
• Le donne in premenopausa devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile o di astenersi da rapporti sessuali per la durata della loro partecipazione allo studio e per 3 mesi dopo l'interruzione della terapia. Forme adeguate di contraccezione includono: astinenza totale, intervento chirurgico inteso a prevenire la gravidanza (definita come isterectomia, ovariectomia bilaterale o legatura delle tube bilaterale), IUD non ormonale o preservativo/cappuccio occlusivo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida).
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, capacità del soggetto di comprendere e rispettare le procedure dello studio per l'intera durata dello studio
• I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi dalla registrazione sono eleggibili per questo studio.

Criteri di esclusione

• Pazienti con precedente chemioterapia per malattia metastatica o avanzata.
• Infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• I pazienti con un tumore maligno precedente o concomitante la cui storia naturale o trattamento ha il potenziale per interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale non sono eleggibili per questo studio.
• Metastasi attive incontrollate del SNC che causano sintomi clinici o metastasi che richiedono un intervento terapeutico, inclusa la malattia leptomeningea.

NOTA: i soggetti che sono sintomatici e non sono stati sottoposti a precedente imaging cerebrale devono sottoporsi a una tomografia computerizzata della testa (TC) o risonanza magnetica cerebrale (MRI) entro 28 giorni prima della registrazione per escludere metastasi cerebrali.

• Trattamento con qualsiasi farmaco sperimentale entro 14 giorni prima della registrazione.
• Radioterapia per indicizzare la lesione <= 4 settimane o radiazione di campo limitata per indicizzare la lesione per la palliazione <= 2 settimane prima della randomizzazione.
• Diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o diabete mellito persistente mal controllato, con un'emoglobina A1c ininterrotta > 8,0% per 1 anno o più nonostante le cure standard. Per i pazienti con diabete mellito di nuova diagnosi senza valori di emoglobina A1c da 1 anno, i valori di emoglobina A1c disponibili non possono essere tutti > 8,0%.
• - Malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia endocrina secondo il miglior giudizio dello sperimentatore.
• Come determinato dal medico arruolante o dal designato del protocollo, compromissione della funzione gastrointestinale o malattia che può alterare in modo significativo l'assorbimento dei farmaci in studio.
• Polmonite clinicamente attiva attualmente documentata. I pazienti potrebbero aver ricevuto un trattamento precedente per la polmonite, ma la polmonite deve essersi risolta clinicamente e i trattamenti per la polmonite (ad es. steroidi) deve essere completato prima della randomizzazione.

• Malattia cardiaca attiva, definita come una delle seguenti entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • Storia di angina pectoris, bypass coronarico, pericardite sintomatica o infarto del miocardio.
  • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
  • Anamnesi di qualsiasi aritmia cardiaca (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, blocco AV di tipo Mobitz II e di terzo grado), sopraventricolare, aritmie linfonodali o anomalie della conduzione.
  • Pressione arteriosa sistolica (SBP) >180 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg allo screening. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
• Storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o anamnesi medica pregressa di pancreatite cronica.
• Precedente trattamento con PI3K, mTOR o inibitore AKT nel contesto metastatico.
• Storia di uso cronico di steroidi (definito come uso quotidiano di steroidi > 14 giorni) e necessità di uso cronico continuato di steroidi.