Алпелисиб (BYL719) в сочетании с продолжением эндокринной терапии после прогрессирования эндокринной терапии при положительном гормональном рецепторе, отрицательном HER2, метастатическом раке молочной железы с мутацией PIK3CA

Критерии отбора Лица из групп населения, которые недостаточно представлены в клинических исследованиях (например, расовые и этнические меньшинства, женщины, лица из сельских/приграничных сообществ, пожилые люди), будут включены в исследование с целью обеспечения того, чтобы всем подходящим пациентам была предоставлена ​​возможность участвовать в клинических исследованиях. новые клинические испытания и что результаты исследований могут быть распространены на все население.

Критерии включения

• Письменное информированное согласие и разрешение HIPAA на раскрытие личной медицинской информации. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешение HIPAA может быть включено в информированное согласие или получено отдельно.
• Возраст ≥ 18 лет на момент согласия.
• Статус производительности ECOG 0-2 в течение 28 дней до регистрации.

• Мужчины и пациентки в постменопаузе. Также будут включены пациенты в пременопаузе (в возрасте 18 лет и старше), которые были переведены в постменопаузу. Постменопауза определяется как:

  • Возраст >= 55 лет и один год или более аменореи.
  • Возраст < 55 лет и аменорея в течение одного года и более с эстрадиолом < 20 пг/мл.
  • Возраст < 55 лет с гистерэктомией в анамнезе, но с интактными яичниками, с эстрадиолом < 20 пг/мл
  • Предшествующая двусторонняя овариэктомия

ПРИМЕЧАНИЕ. Женщины, которые не соответствуют критериям постменопаузы, как указано выше, считаются пременопаузальными. Пациенты в пременопаузе (в возрасте 18 лет и старше), которые могут быть переведены в постменопаузальный период, также будут иметь право на участие. Методы, подходящие для перевода пациенток в пременопаузе в постменопаузу, включают:

• Продолжающееся лечение агонистом лютеинизирующего гормона-рилизинг-гормона (ЛГРГ), начало лечения не менее чем за 4 недели до рандомизации и уровень эстрадиола < 20 пг/мл. Агонист ЛГРГ следует вводить в течение 7 дней от запланированной даты введения в течение всего клинического исследования.
• Гистологически подтвержденный метастатический или нерезектабельный (не поддающийся радикальной терапии) рак молочной железы.
• Подтверждена положительная реакция на гормональные рецепторы с ER >=1% и/или PR >=1%. Предпочтительное тестирование рецепторов проводится из места метастазирования, но может быть получено из первичной биопсии молочной железы или подмышечной впадины, если это самая последняя биопсия.
• Подтвержденный HER2-отрицательный рак молочной железы. Отрицательный или неамплифицированный HER2 определяется текущими критериями ASCO-CAP, которые заключаются в следующем: тестирование HER2 с помощью IHC как 0 или 1+. Или отрицательный результат гибридизации in situ (FISH/CISH/SISH), определяемый как соотношение Her2/CEP17 <2 и для оценки одного зонда число копий HER2 <6). Предпочтительное тестирование рецепторов проводится из места метастазирования, но может быть получено из первичной биопсии молочной железы или подмышечной впадины, если это самая последняя биопсия.
• Мутация PIK3CA идентифицирована с помощью локального тестирования из опухолевой ткани или крови.
• Имеет либо поддающееся измерению заболевание, то есть по крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, ИЛИ, если заболевание не поддается измерению, то должно присутствовать по крайней мере одно преимущественно литическое поражение кости в течение 28 дней до регистрации. Пациенты без поддающегося измерению заболевания и только с одним преимущественно литическим поражением кости, которое ранее подвергалось облучению, имеют право на участие, если есть документированные доказательства прогрессирования заболевания поражения кости после облучения.
• Получил по крайней мере одну линию терапии с эндокринной терапией или комбинацией эндокринной терапии с другими агентами в условиях метастазирования.
• Должен пройти эндокринную терапию (ингибитор ароматазы или фулвестрант в качестве монотерапии или в комбинации с другими препаратами) в качестве последней линии терапии при прогрессирующем заболевании, как это определено лечащим врачом.
• Не более двух предшествующих линий эндокринной терапии или комбинаций эндокринной терапии при метастазах. Переход с одного нестероидного ингибитора ароматазы на второй нестероидный ингибитор ароматазы из-за толерантности будет считаться только одной линией эндокринной терапии. Комбинированная терапия будет считаться одной линией, даже если один из агентов будет прекращен, а другой продолжен.
• Пациент должен был получить лечение ингибитором CDK4/6 по поводу рака молочной железы в условиях метастазирования. Допускается отмена ингибитора CDK4/6 из-за непереносимости или по причинам, отличным от прогрессирования.
• Продемонстрировать адекватную функцию органов, как это определено в протоколе; все скрининговые лаборатории должны быть получены в течение 28 дней до регистрации.
• Мужчины, которые не бесплодны хирургически или с медицинской точки зрения, должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции. Приемлемые формы контрацепции включают кастрацию, вазэктомию и использование презерватива/окклюзионного колпачка со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием. Пациенты мужского пола с сексуальными партнерами женского пола, которые беременны, возможно беременны или могут забеременеть во время исследования, должны дать согласие на использование презервативов по крайней мере через месяц после последней дозы исследуемого препарата. Полное воздержание в течение того же периода исследования является приемлемой альтернативой.
• Женщины в пременопаузе должны дать согласие на использование приемлемого метода контрацепции или воздержание от половых контактов на время их участия в исследовании и в течение 3 месяцев после прекращения терапии. Адекватные формы контрацепции включают: полное воздержание, операции, направленные на предотвращение беременности (определяемые как гистерэктомия, двусторонняя овариэктомия или двусторонняя перевязка маточных труб), негормональные ВМС или презерватив/окклюзионный колпачок со спермицидной пеной/гелем/пленкой/кремом/суппозиторием).
• Способность субъекта понимать и соблюдать процедуры исследования на протяжении всей продолжительности исследования определяется лечащим врачом или ответственным за протокол.
• Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение 6 месяцев после регистрации.

Критерий исключения

• Пациенты с предшествующей химиотерапией по поводу метастатического или прогрессирующего заболевания.
• Активная инфекция, требующая системной терапии.
• Пациенты с предшествующим или сопутствующим злокачественным новообразованием, чье естественное течение или лечение могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима, не имеют права на участие в этом исследовании.
• Неконтролируемые активные метастазы в ЦНС, вызывающие клинические симптомы, или метастазы, требующие терапевтического вмешательства, включая лептоменингеальные заболевания.

ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с симптомами и ранее не подвергавшиеся визуализации головного мозга должны пройти компьютерную томографию (КТ) головы или магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) в течение 28 дней до регистрации, чтобы исключить метастазы в головной мозг.

• Лечение любым исследуемым препаратом в течение 14 дней до регистрации.
• Лучевая терапия для индексации поражения <= 4 недели или ограниченное поле облучения для индексации поражения для паллиативного лечения <= 2 недели до рандомизации.
• Установленный диагноз сахарного диабета типа I или персистирующего плохо контролируемого сахарного диабета с непрерывным уровнем гемоглобина A1c > 8,0% в течение 1 года или более, несмотря на стандартное лечение. Для пациентов с недавно диагностированным сахарным диабетом без значений гемоглобина A1c в течение 1 года доступные значения гемоглобина A1c не могут быть > 8,0%.
• Симптоматическое заболевание внутренних органов или любое бремя заболевания, которое делает пациента непригодным для эндокринной терапии по мнению исследователя.
• Нарушение функции желудочно-кишечного тракта или заболевание, которое может значительно изменить всасывание исследуемых препаратов, по определению лечащего врача или лица, ответственного за протокол.
• В настоящее время документирован клинически активный пневмонит. Пациенты могли пройти предшествующее лечение пневмонита, но пневмонит должен быть клинически разрешен, а лечение пневмонита (например, стероиды) должны быть завершены до рандомизации.

• Активное сердечное заболевание, определяемое как любое из следующего в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения:

  • В анамнезе стенокардия, коронарное шунтирование, симптоматический перикардит или инфаркт миокарда.
  • Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
  • Любые сердечные аритмии в анамнезе (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, АВ-блокада типа Мобитц II и 3-й степени), суправентрикулярные, узловые аритмии или нарушение проводимости.
  • Систолическое артериальное давление (САД) > 180 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст. при скрининге. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
• История острого панкреатита в течение 1 года после скрининга или хронический панкреатит в анамнезе.
• Предшествующее лечение ингибиторами PI3K, mTOR или AKT в условиях метастазирования.
• Хроническое использование стероидов в анамнезе (определяется как ежедневное употребление стероидов > 14 дней) и потребность в продолжении хронического использования стероидов.