Een veiligheidsonderzoek waarin niraparib en dostarlimab worden toegevoegd aan bestralingstherapie voor rectale kankers

Inclusiecriteria:

• Vermogen om te begrijpen en bereidheid om onafhankelijke geïnformeerde toestemming te geven; toestemming van wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers en/of volmachten zijn niet toegestaan.
• Leeftijd ten minste 18 jaar op het moment van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Resectabele lokaal gevorderde endeldarmkanker (d.w.z. T3 tot T4 of T1-T4 met N1-2 M0).
• Aanbevolen om preoperatieve bestralingstherapie te krijgen
• Adequate prestatiestatus (ECOG van 0 of 1; of KPS van >70).
• Stem ermee in zich te houden aan levensstijloverwegingen gedurende de hele duur van de studie
• Ga akkoord om geen bloed te doneren tijdens het onderzoek of gedurende 90 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Uitsluitingscriteria:

• Absoluut aantal neutrofielen < 1.500 cellen/µL
• Bloedplaatjes < 100.000 cellen/µL
• Hemoglobine <9 g/dL
• Serumcreatinine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of berekende creatinineklaring 60 ml/min met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (> 2,0 x ULN bij patiënten met bekend syndroom van Gilbert) of direct bilirubine > 1 x ULN
• Aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase > 2,5 x ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) >1,5 x ULN, tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastine (PTT) binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt.
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) >1,5× ULN tenzij de patiënt anticoagulantia krijgt zolang PT of PTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
• Ongecontroleerde arteriële hypertensie, d.w.z. systolische bloeddruk > 140 mmHg, diastolische bloeddruk > 90 mmHg.
• Bloedplaatjestransfusie ≤ 4 weken voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Aanwezigheid van metastatische laesies M1.
• Eerdere bekkenbestraling
• Indicatie voor totale neoadjuvante therapie of alternatief bestralingsregime
• Actieve ziekte van Crohn of een andere inflammatoire darmaandoening
• Elke ziekte in het T- of N-stadium die onoperabel wordt geacht door colorectale chirurgie zonder neoadjuvante therapie
• Eerdere anti-PD-L1-therapie, PARPi-therapie of bekende BRCA-1/2-mutatie in de kiembaan, aangezien patiënten met BRCA-1/2-mutaties in de kiembaan een verhoogd risico hebben op ernstig normaal weefselletsel als gevolg van combinatiestraling en PARP-remming.
• Kreeg een levend vaccin binnen 14 dagen na aanvang van de protocoltherapie.
• Ontvangen koloniestimulerende factoren ≤ 4 weken voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie.
• Grote operatie ≤ 3 weken voorafgaand aan dag 1 van protocoltherapie (deelnemer moet herstellen van eventuele chirurgische effecten).
• Onderzoekstherapie ≤ 4 weken, of binnen een tijdsinterval van minder dan ten minste 5 halfwaardetijden van het onderzoeksgeneesmiddel, welke van de twee het kortst is, voorafgaand aan dag 1 van de protocoltherapie.
• Bekende overgevoeligheid voor componenten of hulpstoffen van niraparib en dostarlimab.
• Bekende graad 3 of 4 anemie, neutropenie of trombocytopenie als gevolg van eerdere chemotherapie die > 4 weken aanhield en verband hield met de meest recente behandeling.
• Bekende voorgeschiedenis van myelodysplastisch syndroom (MDS) of acute myeloïde leukemie (AML)
• Diagnose, detectie of behandeling van een ander type kanker ≤ 2 jaar vóór aanvang van de protocoltherapie (behalve basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid en baarmoederhalskanker die definitief is behandeld).
• Bekende geschiedenis van ≥ graad 3 immuungerelateerde AE ​​met eerdere immunotherapie, met uitzondering van niet-klinisch significante laboratoriumafwijkingen.
• Diagnose van immunodeficiëntie of systemische therapie met corticosteroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie heeft gekregen binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de protocoltherapie.
• Patiënten met bekend hiv die een gedocumenteerde detecteerbare viral load hebben of patiënten met een gedocumenteerde niet-detecteerbare viral load en een CD4-telling < 350 cellen binnen 6 maanden na studiebehandeling op dag 1. Bekende actieve hepatitis B (bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [kwalitatief] wordt gedetecteerd).
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling.
• Geschiedenis van interstitiële longziekte.
• Actieve of ongecontroleerde infectie die ziekenhuisopname of uitstel van behandeling noodzakelijk maakt.
• Bekende ernstige, ongecontroleerde medische aandoening of niet-kwaadaardige systemische ziekte die uitsluit dat iemand in aanmerking komt voor een lage anterieure resectie (LAR). Voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, ongecontroleerde ventriculaire aritmie, recent (binnen 90 dagen) myocardinfarct, ongecontroleerde ernstige convulsies of een psychiatrische stoornis die het verkrijgen van geïnformeerde toestemming verbiedt
• Zwangerschap.
• Actief borstvoeding geven.
• Weigert een zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken vanaf de screening tot en met 180 dagen na de laatste dosis niraparib en na de laatste dosis dostarlimab.