Eine Sicherheitsstudie zum Hinzufügen von Niraparib und Dostarlimab zur Strahlentherapie bei Rektumkarzinomen

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und Bereitschaft, eine unabhängige Einverständniserklärung abzugeben; eine gesetzlich bevollmächtigte Vertretungszusage und/oder Vollmacht ist nicht zulässig.
• Alter mindestens 18 Jahre zum Zeitpunkt der Verabreichung des Studienmedikaments
• Resektabler lokal fortgeschrittener Rektumkrebs (d. h. T3 bis T4 oder T1-T4 mit N1-2 M0).
• Es wird empfohlen, eine präoperative Strahlentherapie zu erhalten
• Angemessener Leistungsstatus (ECOG von 0 oder 1; oder KPS von >70).
• Stimmen Sie zu, sich während der gesamten Studiendauer an Überlegungen zum Lebensstil zu halten
• Stimmen Sie zu, während der Studie oder 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung kein Blut zu spenden.

Ausschlusskriterien:

• Absolute Neutrophilenzahl < 1.500 Zellen/µl
• Blutplättchen < 100.000 Zellen/µl
• Hämoglobin < 9 g/dl
• Serum-Kreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder berechnete Kreatinin-Clearance 60 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Gleichung
• Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (> 2,0 x ULN bei Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom) oder direktes Bilirubin > 1 x ULN
• Aspartataminotransferase und Alaninaminotransferase > 2,5 x ULN
• International Normalized Ratio (INR) oder Prothrombinzeit (PT) > 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder partielles Thromboplastin (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt.
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) > 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Unkontrollierte arterielle Hypertonie, d. h. systolischer Blutdruck > 140 mmHg, diastolischer Blutdruck > 90 mmHg.
• Thrombozytentransfusion ≤ 4 Wochen vor Beginn der Protokolltherapie.
• Vorhandensein von M1-metastasierenden Läsionen.
• Vorherige Strahlentherapie des Beckens
• Indikation für eine neoadjuvante Gesamttherapie oder ein alternatives Bestrahlungsregime
• Aktiver Morbus Crohn oder eine andere entzündliche Darmerkrankung
• Jede Erkrankung im T- oder N-Stadium, die durch eine kolorektale Operation ohne neoadjuvante Therapie als nicht resektabel erachtet wird
• Vorherige Anti-PD-L1-Therapie, PARPi-Therapie oder bekannte Keimbahn-BRCA-1/2-Mutation, da Patienten mit Keimbahn-BRCA-1/2-Mutationen ein erhöhtes Risiko einer schweren Verletzung des normalen Gewebes durch die Kombination von Bestrahlung und PARP-Hemmung haben.
• Innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Protokolltherapie einen Lebendimpfstoff erhalten.
• Erhalt von Kolonie-stimulierenden Faktoren ≤ 4 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Größere Operation ≤ 3 Wochen vor Tag 1 der Protokolltherapie (der Teilnehmer muss sich von allen chirurgischen Auswirkungen erholen).
• Prüftherapie ≤ 4 Wochen oder innerhalb eines Zeitintervalls von weniger als mindestens 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats, je nachdem, was kürzer ist, vor Tag 1 der Protokolltherapie.
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Bestandteile oder Hilfsstoffe von Niraparib und Dostarlimab.
• Bekannte Anämie, Neutropenie oder Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 aufgrund einer vorangegangenen Chemotherapie, die > 4 Wochen andauerte und mit der letzten Behandlung in Zusammenhang stand.
• Bekannte Vorgeschichte von myelodysplastischem Syndrom (MDS) oder akuter myeloischer Leukämie (AML)
• Diagnose, Erkennung oder Behandlung einer anderen Krebsart ≤ 2 Jahre vor Beginn der Protokolltherapie (außer Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut und Gebärmutterhalskrebs, der endgültig behandelt wurde).
• Bekannte Vorgeschichte von immunvermittelten UE ≥ Grad 3 mit vorheriger Immuntherapie, mit Ausnahme von nicht klinisch signifikanten Laboranomalien.
• Diagnose einer Immunschwäche oder hat innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Protokolltherapie eine systemische Steroidtherapie oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie erhalten.
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion, die eine dokumentierte nachweisbare Viruslast aufweisen, oder Patienten mit einer dokumentierten nicht nachweisbaren Viruslast und einer CD 4-Zellzahl < 350 Zellen innerhalb von 6 Monaten nach Studienbehandlungstag 1. Bekannte aktive Hepatitis B (z. B. Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. Hepatitis-C-Virus [HCV] Ribonukleinsäure [qualitativ] wird nachgewiesen).
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
• Geschichte der interstitiellen Lungenerkrankung.
• Aktive oder unkontrollierte Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Verzögerung der Behandlung erforderlich macht.
• Bekannte schwerwiegende, unkontrollierte medizinische Störung oder nicht maligne systemische Erkrankung, die die Eignung für eine niedrige anteriore Resektion (LAR) ausschließt. Beispiele umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte ventrikuläre Arrhythmie, kürzlich (innerhalb von 90 Tagen) aufgetretenen Myokardinfarkt, unkontrollierte schwere Anfallsleiden oder jegliche psychiatrische Störung, die das Einholen einer Einverständniserklärung verbietet
• Schwangerschaft.
• Aktives Stillen.
• Lehnt die Anwendung einer hochwirksamen Verhütungsmethode vom Screening bis 180 Tage nach der letzten Dosis von Niraparib und nach der letzten Dosis von Dostarlimab ab.