Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant versus Trastuzumab + CT bij patiënten met PIK3CA-gemuteerde eerder behandelde HER2+ geavanceerde borstkanker (ALPHABET) (ALPHABET)
Een gerandomiseerde fase III-studie van trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant versus trastuzumab + chemotherapie bij patiënten met PIK3CA-gemuteerde eerder behandelde HER2+ gevorderde borstkanker. "ALPHABET-studie".
Studie Overzicht
Toestand
Gedetailleerde beschrijving
Dit is een internationaal, multicenter, open-label, gecontroleerd fase III gerandomiseerd klinisch onderzoek bij patiënten met HER2+ gevorderde borstkanker (ABC) met PIK3CA-mutatie.
Ongeveer 300 patiënten (144 in het HR-cohort en 156 in het HR+-cohort) zullen worden ingeschreven.
Centrale screening van PIK3CA-mutaties op het meest recente beschikbare formaline-gefixeerde paraffine-ingebedde (FFPE) tumormonster is vereist om in aanmerking te komen. Onderzoekers zullen worden aangemoedigd om het meest recente tumorweefsel op te sturen, bij voorkeur van een uitgezaaide laesie. Als dit echter niet mogelijk is, zijn gearchiveerde weefselmonsters van ofwel een primaire tumor ofwel een gemetastaseerde laesie acceptabel. Lokale screening van de HR- en HER2-status is vereist (hoewel er achteraf een centrale bevestiging zal plaatsvinden).
Zodra het screeningproces (lokaal op elke locatie en in het centrale laboratorium) is voltooid, worden volledig geschikte patiënten 1:1 gerandomiseerd naar de controlearm met trastuzumab plus chemotherapie (CT) of naar de experimentele arm met trastuzumab + alpelisib +/- fulvestrant (afhankelijk van HR-status). De twee patiëntencohorten gedefinieerd volgens HR-status zullen afzonderlijk worden gerandomiseerd, met randomisatie in elk cohort gestratificeerd naar eerdere behandeling met pertuzumab (ja vs. nee) en aantal eerdere op anti-HER2 gebaseerde therapielijnen voor MBC (≤2 vs. >2).
In beide cohorten blijven patiënten hun toegewezen behandeling krijgen tot objectieve ziekteprogressie, symptomatische verslechtering, onaanvaardbare toxiciteit, overlijden of intrekking van toestemming, afhankelijk van wat zich het eerst voordoet.
Na objectieve ziekteprogressie zullen patiënten in beide behandelingsarmen gevolgd worden tot overlijden of intrekking van hun toestemming.
Om een verkennende biomarkeranalyse uit te voeren, zullen voorafgaand aan de behandeling tumor- en sequentiële bloedmonsters (bij baseline, in week 9, aan het einde van de behandeling [EOT] en bij progressieve ziekte [PD]) worden verkregen. Daarnaast zullen bloedmonsters worden verzameld van ongeveer 100 patiënten (50 HR+ en 50 HR-) die zijn gescreend en zonder PIK3CA-mutatie.
Studietype
Inschrijving (Werkelijk)
Fase
- Fase 3
Contacten en locaties
Studie Locaties
-
-
-
Chambray-lès-Tours, Frankrijk
- Centre d'Oncologie et Radiothérapie 37
-
Clermont-Ferrand, Frankrijk
- Centre Jean Perrin
-
Dijon, Frankrijk
- Centre Régional De Lutte Contre Le Cancer Georges-François Leclerc
-
Limoges, Frankrijk
- Centre hospitalier universitaire à Limoges
-
Paris, Frankrijk
- Institut Curie Hospital
-
Poitiers, Frankrijk
- Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
-
Saint-Cloud, Frankrijk, 92210
- Institute Curie - Site Saint-Cloud
-
-
-
-
-
Alessandria, Italië
- A.O. "SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo"
-
Ancona, Italië
- Clinica Oncologica, AOU Riuniti
-
Bolzano, Italië
- Ospedale di Bolzano Azienda Sanitaria Alto Adige
-
Castellanza, Italië
- Ospedale MultiMedica Castellanza
-
Catania, Italië
- Cannizzaro Hospital
-
Cremona, Italië
- ASST Cremona
-
Florence, Italië
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, University of Florence
-
Genoa, Italië
- IRCCS Policlinico San Martino
-
Legnago, Italië
- Mater Salutis Hospital
-
Mantova, Italië
- ASST-Mantova- Hospital Carlo Poma
-
Meldola, Italië
- Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
-
Milan, Italië
- IRCCS Ospedale San Raffaele
-
Milan, Italië
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia
-
Monselice, Italië
- Ospedali Riuniti Monselice Padova
-
Novara, Italië
- AOU Maggiore della Carita
-
Palermo, Italië
- Casa di Cura La Maddalena S.P.A.
-
Parma, Italië
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
-
Pavia, Italië
- Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA-SB
-
Rimini, Italië
- AUSL Romagna/Oncology Department
-
Roma, Italië
- Policlinico Umberto I
-
Roma, Italië
- Istituti Fisioterapici ospitaliersi - IFO - Istituti Regina Elena
-
Sassuolo, Italië
- UOSD AUSL Modena
-
Trento, Italië
- Santa Chiara Hospital
-
Turin, Italië
- Sant'Anna Hospital - Città della salute e della scienza
-
Udine, Italië
- Department of Oncology, ASUFC, PO Sm Misericordia
-
-
-
-
-
Amersfoort, Nederland
- Meander Medisch Centrum
-
Goes, Nederland
- Adrz Medisch Centrum
-
Groningen, Nederland
- Martini Ziekenhuis
-
Maastricht, Nederland
- Maastricht UMC
-
Terneuzen, Nederland
- Zorgsaam Ziekenhuis
-
The Hague, Nederland
- HagaZiekenhuis
-
Utrecht, Nederland
- Diakonessenhuis Utrecht
-
Venlo, Nederland
- VieCuri Medisch Centrum
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Nederland, 6525 GA
- Radboud Medical Center
-
-
-
-
-
Innsbruck, Oostenrijk
- Medizinische Universität Innsbruck - Univ.Klinik f. Frauenheilkunde Innsbruck
-
Leoben, Oostenrijk
- LKH Hochsteiermark - Leoben
-
Linz, Oostenrijk
- Ordensklinikum Linz GmbH - BHS
-
Pölten, Oostenrijk
- Universitätsklinikum St. Pölten
-
Steyr, Oostenrijk
- Pyhrn - Eisenwurzen Klinikum Steyr
-
Vienna, Oostenrijk
- Klinik Ottakring
-
Vienna, Oostenrijk
- Klinik Hietzing Wien
-
Vienna, Oostenrijk
- Medizinische Universität Wien - Univ.klinikum AKH Wien
-
-
-
-
-
A Coruña, Spanje
- Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
-
A Coruña, Spanje
- Centro Oncoloxico de Galicia
-
A Coruña, Spanje
- Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
-
Albacete, Spanje
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
-
Alicante, Spanje
- Hospital General Universitario de Alicante
-
Badajoz, Spanje
- Hospital Universitario de Badajoz
-
Badalona, Spanje
- ICO Badalona - Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
-
Barcelona, Spanje
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Spanje
- Hospital del Mar
-
Barcelona, Spanje
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Bilbao, Spanje
- Hospital Universitario de Cruces
-
Bilbao, Spanje, 48013
- Hospital Universitario Basurto
-
Bilbao, Spanje
- Hospital Galdakao-Usansolo
-
Cadiz, Spanje
- Hospital Universitario Puerta del Mar
-
Cáceres, Spanje
- Hospital San Pedro De Alcantara
-
Donostia / San Sebastian, Spanje
- Hospital Universitario Donostia
-
Elche, Spanje
- Hospital General Universitario de Elche
-
Girona, Spanje
- ICO de Girona - Hospital Josep Trueta
-
Granada, Spanje
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
-
Granada, Spanje
- Hospital Universitario Clínico San Cecilio
-
Huelva, Spanje
- Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez
-
Jaén, Spanje
- Hospital Universitario de Jaén
-
Jerez de la Frontera, Spanje
- Hospital Universitario de Jerez de la Frontera
-
Lleida, Spanje
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
-
Lugo, Spanje
- Hospital Universitario Lucus Augusti
-
Madrid, Spanje
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
-
Madrid, Spanje, 28040
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
-
Madrid, Spanje
- Hospital Clinico San Carlos
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario Severo Ochoa
-
Madrid, Spanje
- Hospital Universitario HM Sanchinarro - CIOCC Clara Campal
-
Manresa, Spanje
- Althaia Xarxa Assistencial de Manresa
-
Mataró, Spanje
- Hospital de Mataró
-
Murcia, Spanje
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Málaga, Spanje
- Hospital Universitario Regional de Málaga
-
Palma de Mallorca, Spanje
- Hospital Universitario Son Espases
-
Palma de Mallorca, Spanje
- Hospital Universitario Son Llàtzer
-
Pamplona, Spanje
- Complejo Hospitalario de Navarra
-
Sabadell, Spanje
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
-
Santa Cruz de Tenerife, Spanje
- Hospital Universitario de Canarias
-
Santa Cruz de Tenerife, Spanje
- Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
-
Seville, Spanje
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
Seville, Spanje
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Seville, Spanje
- Hospital Universitario Virgen de Valme
-
Tarragona, Spanje
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
-
Terrassa, Spanje
- Hospital de Terrassa - Consorci Sanitari de Terrassa
-
Toledo, Spanje
- Hospital Virgen de la Salud
-
Valencia, Spanje
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Valencia, Spanje
- Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
-
Valencia, Spanje
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
-
Zamora, Spanje
- Hospital Provincial de Zamora (Complejo Asistencial de Zamora)
-
Zaragoza, Spanje
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Aarau, Zwitserland
- Tumor Zentrum Aarau
-
Bern, Zwitserland
- Inselspital, Universitätsspital Bern
-
Fribourg, Zwitserland
- Centre du Sein Fribourg
-
-
Deelname Criteria
Geschiktheidscriteria
Leeftijden die in aanmerking komen voor studie
Accepteert gezonde vrijwilligers
Beschrijving
Inclusiecriteria:
Patiënten komen alleen in aanmerking voor randomisatie in het onderzoek als ze aan alle volgende criteria voldoen:
- Schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan specifieke onderzoeksprocedures, waaruit blijkt dat de patiënt bereid is om alle onderzoeksprocedures na te leven.
- Gedocumenteerde HER2+-status op basis van lokale laboratoriumbepalingen, bij voorkeur op basis van het meest recente beschikbare FFPE-tumormonster, en volgens de internationale richtlijnen van de American Society of ClinicalOncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) die geldig waren op het moment van de assay.
- Gedocumenteerde HR-status op basis van lokaal laboratorium, bij voorkeur op basis van het meest recente beschikbare FFPE-tumormonster, en volgens de internationale ASCO/CAP-richtlijnen die geldig waren op het moment van de assay. In geval van onenigheid in HR-status door verschillende biopsieën, zullen we de meest recente overwegen. HR+ wordt gedefinieerd als ≥1% positieve cellen door immunohistochemie voor oestrogeenreceptor (ER) en/of progesteronreceptor (PgR). HR- zal worden gedefinieerd als <1% positieve cellen door immunohistochemie voor zowel ER als PgR. Aangezien er beperkte gegevens zijn over het voordeel van endocriene therapie voor kankers waarbij 1% tot 10% van de cellen ER-positief kleurt, werden voor het doel van deze studie patiënten met ER- en PgR-expressie tussen 1 en 10% (beschouwd als HR laag door de meest recente ASCO/CAP-richtlijnen) komen in aanmerking voor opname in het HR-cohort.
- Patiënten met een PIK3CA-tumormutatie bij centraal laboratoriumbepaling, bij voorkeur op het meest recent beschikbare FFPE-tumormonster.
- Ten minste 1 maar niet meer dan 4 eerdere lijnen van op anti-HER2 gebaseerde therapie voor gemetastaseerde borstkanker (MBC). Onderhoudstherapie telt niet als een aanvullende therapielijn.
- Ten minste 1 eerdere lijn trastuzumab in de metastatische setting, of in de (neo)adjuvante setting (op voorwaarde dat de patiënt terugviel tijdens de therapie of binnen 6 maanden na het voltooien van adjuvante trastuzumab).
- Eerdere therapie met T-DM1 is verplicht. Patiënten met residuele ziekte na neoadjuvante therapie en behandeld met adjuvant T-DM1 mogen deelnemen aan de studie.
- Vrouwelijke of mannelijke patiënt is minstens 18 jaar oud.
- Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus 0-1.
Patiënten kunnen zowel mannen als premenopauzale/perimenopauzale of postmenopauzale vrouwen zijn.
In het HR+-cohort moeten mannen en vrouwen die niet postmenopauzaal zijn, een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist (bijv. gosereline of leuproreline) gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling.
Premenopauzale status wordt gedefinieerd als:
- De laatste menstruatie vond plaats in de afgelopen 12 maanden, of
- Bij gebruik van tamoxifen: laatste menstruatie vond plaats binnen de afgelopen 14 dagen, plasma-oestradiol is ≥ 10 pg/ml en follikelstimulerend hormoon (FSH) ≤ 40 IE/l of in het premenopauzale bereik, volgens de lokale laboratoriumdefinitie, of
- In geval van door therapie geïnduceerde amenorroe: oestradiol in het plasma is ≥ 10 pg/ml en FSH ≤ 40 IE/l of in het premenopauzale bereik, volgens de lokale laboratoriumdefinitie.
Postmenopauzale status wordt gedefinieerd als:
- Natuurlijke (spontane) amenorroe die langer dan 12 maanden aanhoudt en ofwel een leeftijd van 49 tot 59 jaar en/of een voorgeschiedenis van vasomotorische symptomen (bijv. follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 40 IE/l of in het postmenopauzale bereik, volgens de lokale laboratoriumdefinitie, of Chirurgische bilaterale ovariëctomie.
Perimenopauzale status wordt gedefinieerd als noch premenopauzaal noch postmenopauzaal.
- Meetbare ziekte of ten minste één evalueerbare botlaesie, lytisch of gemengd (lytisch+blastisch), die niet eerder is bestraald en kan worden beoordeeld met computertomografie (CT)/magnetic resonance imaging (MRI) bij afwezigheid van meetbare ziekte volgens RECIST 1.1 criteria.
- Levensverwachting ≥ 12 weken.
Adequate orgaan- en beenmergfunctie als volgt gedefinieerd:
- Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l).
- Bloedplaatjes ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
- Hemoglobine ≥ 9 g/dl (90 g/l).
- Calcium (gecorrigeerd voor serumalbumine) en magnesium binnen normale grenzen of ≤ graad 1 volgens NCI-CTCAE versie 5.0 indien door de onderzoeker als klinisch niet significant beoordeeld.
- Creatinine <1,5 x bovengrens van normaal (ULN) of creatinineklaring ≥ 35 ml/min met Cockcroft-Gault-formule (als creatinine ≥1,5 ULN is).
- Totaal bilirubine < 2 x ULN (elk verhoogd bilirubine dient asymptomatisch te zijn bij opname) behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert die alleen mogen worden opgenomen als het totale bilirubine ≤ 3,0 x ULN of direct bilirubine ≤ 1,5 x ULN is.
- Kalium binnen normale grenzen, of gecorrigeerd met supplementen.
- Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤ 3,0 x ULN.
Als de patiënt levermetastasen heeft, ASAT en ALAT ≤ 5,0 x ULN (verhoogde ASAT- of ASAT-waarden moeten gedurende 2 weken stabiel zijn, zonder bewijs van galwegobstructie op beeldvorming).
- Nuchter serumamylase ≤ 2,0 x ULN.
- Nuchter serumlipase ≤ ULN.
- Nuchter plasmaglucose (FPG) < 140 mg/dl (7,7 mmol/l) en geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c) < 6,5%.
- Herstel van alle acute toxische effecten van eerdere antikankertherapie of chirurgische ingrepen naar NCI-CTCAE versie 5.0 graad ≤ 1 (behalve alopecia of andere toxiciteiten die naar oordeel van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd).
- Adequate hartfunctie zoals gedefinieerd door linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) van ≥ 50% gemeten door echocardiografie of multi-gated acquisitie (MUGA) scans.
Uitsluitingscriteria:
Patiënten worden van het onderzoek uitgesloten als ze aan een van de volgende criteria voldoen:
- Meer dan 4 eerdere lijnen van op anti-HER2 gebaseerde therapie voor MBC hebben gekregen, of eerdere fulvestrant.
- Symptomatische viscerale ziekte of een andere ziektelast waardoor de patiënt naar het beste oordeel van de onderzoeker niet in aanmerking komt voor experimentele therapie.
- Symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Patiënten met CZS-metastasen die adequaat zijn behandeld, asymptomatisch zijn en geen corticosteroïden of anti-epileptica nodig hebben, komen in aanmerking.
- Aanwezigheid van leptomeningeale carcinomatose.
- Invasieve maligniteit op het moment van rekrutering of eerdere diagnose van een volledig verwijderde maligniteit binnen 3 jaar voorafgaand aan randomisatie, behalve voor adequaat behandelde (inclusief volledige chirurgische verwijdering) van de International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) stadium I graad 1 endometriumkanker, basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, schildklierkanker beperkt tot de schildklier, in situ carcinoom van de cervix en graad 1-2 blaaskanker in een vroeg stadium gedefinieerd als T1 of lager, zonder nodale betrokkenheid (N0).
- Patiënten met een vastgestelde diagnose van diabetes mellitus type I of niet-gereguleerde type II (FPG ≥ 140 mg/dl [7,7 mmol/l] of HbA1c ≥ 6,5%), of een voorgeschiedenis van zwangerschapsdiabetes (volgens de ACOG-richtlijnen) of gedocumenteerde steroïde- veroorzaakte diabetes mellitus.
- Voorafgaande behandeling met een mTOR-, AKT- of PI3K-remmer.
Patiënten die in de laatste 7 dagen voorafgaand aan de start van de behandeling zijn behandeld met:
- Geneesmiddelen die sterke inductoren zijn van CYP3A4.
- Geneesmiddelen die remmers zijn van BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).
Patiënten die vóór randomisatie ontvingen:
- Eventuele opsporingsambtenaar binnen 4 weken.
- Chemotherapie binnen een tijdsperiode die korter is dan de cyclusduur die voor die behandeling wordt gebruikt (bijv. < 3 weken voor fluorouracil, doxorubicine, epirubicine of < 1 week voor wekelijkse chemotherapie).
- Biologische therapie (bijv. antilichamen): tot 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
- Endocriene therapie: tamoxifen of aromataseremmer (AI) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling.
- Corticosteroïden binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Let op: de volgende toepassingen van corticosteroïden zijn te allen tijde toegestaan: enkele doses, topische toepassingen (bijv. voor huiduitslag), inhalatiesprays (bijv. voor obstructieve luchtwegaandoeningen), oogdruppels of lokale injecties (bijv. intra-articulair).
- Radiotherapie binnen 2 weken voorafgaand aan het starten van de studiebehandeling (alle acute toxische effecten moeten zijn opgelost tot NCI-CTCAE versie 5.0 graad <1, behalve toxiciteiten die naar goeddunken van de onderzoeker niet als een veiligheidsrisico voor de patiënt worden beschouwd). Patiënten die eerder radiotherapie hebben gekregen tot >25% van het beenmerg komen niet in aanmerking, ongeacht wanneer deze is toegediend.
- Grote operatie of andere antikankertherapie die niet eerder is gespecificeerd binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling (alle acute toxische effecten, inclusief perifere neurotoxiciteit, moeten worden opgelost tot NCI-CTCAE versie 5.0 graad ≤ 1, behalve toxiciteiten die niet worden beschouwd als een veiligheidsrisico voor de patiënt naar goeddunken van de onderzoeker).
De patiënt heeft een klinisch significante, ongecontroleerde hartaandoening en/of recente cardiale voorvallen, waaronder een van de volgende:
- Geschiedenis van angina pectoris, coronaire bypass-transplantaat (CABG), symptomatische pericarditis of myocardinfarct binnen 6 maanden na randomisatie.
- Geschiedenis van gedocumenteerd congestief hartfalen (functionele classificatie III-IV van de New York Heart Association).
- Klinisch significante hartritmestoornissen (bijv. ventriculaire tachycardie), compleet linkerbundeltakblok, hooggradig AV-blok (bijv. bifasciculair blok, Mobitz type II en derdegraads AV-blok zonder geplaatste pacemaker).
- Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd door een systolische bloeddruk ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mm Hg, met of zonder antihypertensiva. Het starten of aanpassen van antihypertensiva is voorafgaand aan de screening toegestaan.
- Lang QT-syndroom, familiegeschiedenis van idiopathische plotselinge dood of congenitaal lang QT-syndroom, of Federica QT-correctieformule (QTcF) > 470 msec.
- Bradycardie (hartslag < 50 in rust), door elektrocardiogram (ECG) of polsslag.
- Onvermogen om het QTcF-interval op het ECG te bepalen (d.w.z.: onleesbaar of niet interpreteerbaar) of QTcF > 460 msec voor vrouwen (met behulp van Fridericia's correctie). Allemaal zoals bepaald door screening ECG.
- Bloedingsdiathese (d.w.z. gedissemineerde intravasculaire coagulatie [DIC], stollingsfactordeficiëntie) of langdurige (> 6 maanden) antistollingstherapie, anders dan plaatjesaggregatieremmende therapie en laaggedoseerde coumarinederivaten, op voorwaarde dat de International Normalized Ratio (INR) lager is dan 1.5.
- Voorgeschiedenis van klinisch significante darmaandoeningen, waaronder abdominale fistels of gastro-intestinale perforatie.
- Moeilijkheden om tabletten door te slikken, malabsorptiesyndroom dat de gastro-intestinale functie aanzienlijk beïnvloedt, resectie van de maag of dunne darm, of actieve inflammatoire darmziekte (bijv. ulceratieve aandoeningen).
Bekende overgevoeligheid voor trastuzumab, alpelisib of fulvestrant of een van hun hulpstoffen. Als er een bekende overgevoeligheid is voor vinorelbine, capecitabine, eribuline of een van hun hulpstoffen, komt de patiënt in aanmerking zolang de keuze van de onderzoeker dat geneesmiddel in de controle-arm vermijdt.
Als de patiënt overgevoelig is voor alle drie de cytostatica (vinorelbine, capecitabine en eribuline), komt hij niet in aanmerking.
- Bekende positieve serologie voor Human Immunodeficiency Virus (HIV), of actieve infectie voor hepatitis B of hepatitis C.
- Andere ernstige acute of chronische medische of psychiatrische aandoening of laboratoriumafwijking die het risico van deelname aan de studie of de toediening van de studiebehandeling kan verhogen of de interpretatie van de onderzoeksresultaten kan verstoren en, naar het oordeel van de onderzoeker, de patiënt ongeschikt zou maken voor deelname in deze studie.
- Patiënten met momenteel gedocumenteerde pneumonitis/interstitiële longziekte (de computertomografie [CT]-scan van de borstkas die is uitgevoerd bij screening ten behoeve van tumorbeoordeling moet worden beoordeeld om te bevestigen dat er geen relevante pulmonale complicaties aanwezig zijn).
- Patiënt met een leveraandoening met een Child-Pugh-score B of C.
- Patiënt met een voorgeschiedenis van acute pancreatitis binnen 1 jaar na screening of een medische voorgeschiedenis van chronische pancreatitis.
- Patiënt heeft een voorgeschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom (SJS) of toxische epidermale necrolyse (TEN).
- Patiënt geeft borstvoeding (geeft borstvoeding) of is zwanger, zoals bevestigd door een positieve serum humaan choriongonadotrofine (hCG)-test voorafgaand aan het starten van de onderzoeksbehandeling.
Patiënt is een vrouw in de vruchtbare leeftijd of een partner van een vrouw in de vruchtbare leeftijd, tenzij overeengekomen om abstinent te blijven of enkelvoudige of gecombineerde niet-hormonale anticonceptiemethoden te gebruiken die resulteren in een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de zwangerschap. behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, behalve voor patiënten die fulvestrant krijgen, bij wie deze periode ten minste 2 jaar moet zijn.
- Onthouding is alleen acceptabel als het in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.
- Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.
- Voorbeelden van niet-hormonale anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie (alleen als hij de enige partner is en minstens 6 maanden voorafgaand aan de screening is uitgevoerd) en bepaalde spiraaltjes.
- Als alternatief kunnen twee methoden (bijvoorbeeld twee barrièremethoden zoals een condoom en een pessarium) worden gecombineerd om een faalpercentage van < 1% per jaar te bereiken. Barrièremethoden moeten altijd worden aangevuld met het gebruik van een zaaddodend middel.
- Mannelijke deelnemers mogen geen sperma doneren tijdens de studie en tot de hierboven vermelde periode.
Studie plan
Hoe is de studie opgezet?
Ontwerpdetails
- Primair doel: Behandeling
- Toewijzing: Gerandomiseerd
- Interventioneel model: Parallelle opdracht
- Masker: Geen (open label)
Wapens en interventies
Deelnemersgroep / Arm |
Interventie / Behandeling |
|---|---|
|
Experimenteel: Experimentele arm (arm A) Cohort 1 (HER2+/HR-)
Trastuzumab hetzij intraveneus (IV) of subcutaan (SC): 6 mg/kg IV elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 2 mg/kg IV wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg SC elke 3 weken. Alpelisib 300 mg oraal eenmaal daags. *Bij intraveneus gebruik van trastuzumab is een oplaaddosis van 8 mg/kg (voor het 3-wekelijkse schema) of 4 mg/kg (voor het wekelijkse schema) nodig als er meer dan 6 weken zijn verstreken sinds de vorige trastuzumab-dosis. |
300 mg oraal eenmaal daags.
Andere namen:
6 mg/kg i.v. elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 4 mg/kg i.v. oplaaddosis, gevolgd door 2 mg/kg i.v. wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg subcutaan elke 3 weken. * Bij intraveneus gebruik van trastuzumab is een oplaaddosis van 8 mg/kg (voor het 3-wekelijkse schema) of 4 mg/kg (voor het wekelijkse schema) nodig als er meer dan 6 weken zijn verstreken sinds de vorige trastuzumab-dosis.
Andere namen:
|
|
Experimenteel: Experimentele arm (arm A) Cohort 2 (HER2+/HR+)
Trastuzumab hetzij intraveneus (IV) of subcutaan (SC): 6 mg/kg IV elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 2 mg/kg IV wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg SC elke 3 weken. Alpelisib 300 mg oraal eenmaal daags. Fulvestrant 500 mg intramusculair elke 4 weken plus oplaaddosis op dag 15 cyclus 1. Mannen en vrouwen die niet postmenopauzaal zijn, moeten een gonadotropine-releasing hormone (GnRH)-agonist (bijv. gosereline of leuproreline) gedurende ten minste 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, en dient deze therapie voort te zetten. *Bij intraveneus gebruik van trastuzumab is een oplaaddosis van 8 mg/kg (voor het 3-wekelijkse schema) of 4 mg/kg (voor het wekelijkse schema) nodig als er meer dan 6 weken zijn verstreken sinds de vorige trastuzumab-dosis. |
300 mg oraal eenmaal daags.
Andere namen:
500 mg intramusculair elke 4 weken plus oplaaddosis op dag 15 cyclus 1.
Andere namen:
6 mg/kg i.v. elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 4 mg/kg i.v. oplaaddosis, gevolgd door 2 mg/kg i.v. wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg subcutaan elke 3 weken. * Bij intraveneus gebruik van trastuzumab is een oplaaddosis van 8 mg/kg (voor het 3-wekelijkse schema) of 4 mg/kg (voor het wekelijkse schema) nodig als er meer dan 6 weken zijn verstreken sinds de vorige trastuzumab-dosis.
Andere namen:
|
|
Actieve vergelijker: Controle-arm (arm B) Cohorten 1 en 2
Trastuzumab hetzij intraveneus (IV) of subcutaan (SC): 6 mg/kg IV elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 2 mg/kg IV wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg SC elke 3 weken. Chemotherapie (CT): vinorelbine, capecitabine of eribuline (volgens de voorkeur van de onderzoeker):
|
Oraal (60 mg/m2) of IV (25 of 30 mg/m2 naar voorkeur van de onderzoeker) op dag 1 en 8, elke 3 weken.
Andere namen:
1250 of 1000 mg/m2 (volgens de voorkeur van de onderzoeker) tweemaal daags (BID) oraal, 2 weken op, 1 week af, elke 3 weken.
Andere namen:
1,23 mg/m2 IV op dag 1 en 8, elke 3 weken.
Andere namen:
6 mg/kg i.v. elke 3 weken (3-wekelijks schema), of 4 mg/kg i.v. oplaaddosis, gevolgd door 2 mg/kg i.v. wekelijks (wekelijks schema)*, of 600 mg subcutaan elke 3 weken. * Bij intraveneus gebruik van trastuzumab is een oplaaddosis van 8 mg/kg (voor het 3-wekelijkse schema) of 4 mg/kg (voor het wekelijkse schema) nodig als er meer dan 6 weken zijn verstreken sinds de vorige trastuzumab-dosis.
Andere namen:
|
Wat meet het onderzoek?
Primaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Progressievrije overleving (PFS)
Tijdsspanne: De accumulatie van gerichte PFS-gebeurtenissen wordt geschat op 44 en 38 maanden sinds de eerste gerandomiseerde patiënten, in respectievelijk de HR- en HR+-cohorten.
|
Tijd vanaf randomisatie tot objectieve ziekteprogressie op basis van de beoordeling van de onderzoeker volgens de responsevaluatiecriteria voor solide tumoren (RECIST) versie 1.1.,
of overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
De accumulatie van gerichte PFS-gebeurtenissen wordt geschat op 44 en 38 maanden sinds de eerste gerandomiseerde patiënten, in respectievelijk de HR- en HR+-cohorten.
|
Secundaire uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Algehele overleving (OS)
Tijdsspanne: Ongeveer 59 maanden na opname van de eerste patiënt.
|
Tijd vanaf randomisatie tot overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
Ongeveer 59 maanden na opname van de eerste patiënt.
|
|
Objectieve respons (OF)
Tijdsspanne: Tot voltooiing van de studie, gemiddeld 59 maanden vanaf de inclusie van de eerste patiënt.
|
Volledige of gedeeltelijke respons als beste algehele respons op basis van de beoordeling van de onderzoeker volgens RECIST versie 1.1.
|
Tot voltooiing van de studie, gemiddeld 59 maanden vanaf de inclusie van de eerste patiënt.
|
|
Veiligheid en verdraagzaamheid
Tijdsspanne: Tijdens de studiebehandelingsperiode of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
|
De cijfers voor ongewenste voorvallen (AE's) worden bepaald door de National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versie 5.0.
AE-termen worden gecodeerd volgens het MedDRA-woordenboek.
|
Tijdens de studiebehandelingsperiode of binnen 30 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
|
Andere uitkomstmaten
Uitkomstmaat |
Maatregel Beschrijving |
Tijdsspanne |
|---|---|---|
|
Tijd tot eerste volgende therapie (TFST)
Tijdsspanne: Na ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit tot ongeveer 59 maanden na opname van de eerste patiënt.
|
Tijd vanaf randomisatie tot de start van de eerste volgende lijn van systemische therapie na de studietherapie of overlijden door welke oorzaak dan ook.
|
Na ziekteprogressie of onaanvaardbare toxiciteit tot ongeveer 59 maanden na opname van de eerste patiënt.
|
|
Tijd tot de eerste daaropvolgende stopzetting van de therapie (TFSTC)
Tijdsspanne: Bij de afronding van de eerste vervolglijn van systemische therapie na studiebehandeling geschat op ongeveer 59 maanden vanaf de inclusie van de eerste patiënt.
|
Tijd vanaf randomisatie tot de stopzetting van de eerste volgende lijn van systemische therapie om welke reden dan ook (d.w.z. progressie, toxiciteit, overlijden door welke oorzaak dan ook).
|
Bij de afronding van de eerste vervolglijn van systemische therapie na studiebehandeling geschat op ongeveer 59 maanden vanaf de inclusie van de eerste patiënt.
|
|
Verandering in de samenvattingsscore van het National Comprehensive Cancer Network - Functional- Breast Cancer Symptom Index-16 (NFBSI) vanaf baseline tot 9 weken na randomisatie
Tijdsspanne: Baseline en 9 weken na randomisatie.
|
NFBSI-16 is een beoordeling van 16 items van ziektegerelateerde symptomen, bijwerkingen van de behandeling en algemeen functioneren en welzijn. Het instrument heeft 3 subschalen: ziektegerelateerde symptomen (DRS) - 9 items; bijwerkingen van de behandeling (TSE) - 4 items; en algemeen functioneren en welzijn (F/WB) - 3 items. Alle items hebben een herinneringsperiode van 7 dagen en een 5-punts verbale beschrijvende antwoordschaal variërend van 0 ("helemaal niet") tot 4 ("zeer veel"). NFBSI-16 samenvattingsscores variëren van 0-64, waarbij hogere scores duiden op minder symptomatologie en betere kwaliteit van leven. Het scoren van samenvattings- en subschaalscores zal gebaseerd zijn op FACIT.org richtlijnen voor scoren. Patiënten moeten elke papieren KvL-vragenlijst invullen tijdens hun bezoeken aan de kliniek en voorafgaand aan tests en aan eventuele besprekingen van hun gezondheidstoestand met het zorgpersoneel op de locatie. Een longitudinale beoordeling zal worden gebruikt om differentiële effecten van de gerandomiseerde behandelingen op de kwaliteit van leven van patiënten te beoordelen |
Baseline en 9 weken na randomisatie.
|
|
Tijd tot verslechtering (TTD) in KvL.
Tijdsspanne: KvL zal worden beoordeeld bij baseline; elke 3 weken tot week 9 en vervolgens elke 6 weken tot progressie en bij het bezoek na de behandeling.
|
Tijd vanaf randomisatie tot de eerste keer dat de NFBSI-16-samenvattingsscore van de patiënt een afname van ≥ 4 punten ten opzichte van de uitgangswaarde vertoont voor ten minste twee opeenvolgende beoordelingen, of een initiële scoredaling van ≥ 4 punten gevolgd door overlijden vóór het volgende beoordelingstijdstip.
|
KvL zal worden beoordeeld bij baseline; elke 3 weken tot week 9 en vervolgens elke 6 weken tot progressie en bij het bezoek na de behandeling.
|
|
PIK3CA-mutaties bepaald in tumor- en bloedmonsters, en hun correlatie met werkzaamheidsvariabelen.
Tijdsspanne: Bij baseline, in week 9, aan het einde van de behandeling [EOT] en bij ziekteprogressie geschat op maximaal 9 maanden.
|
Bij baseline, in week 9, aan het einde van de behandeling [EOT] en bij ziekteprogressie geschat op maximaal 9 maanden.
|
Medewerkers en onderzoekers
Onderzoekers
- Studie directeur: Study Director, H. Clínico Universitario Valencia. Valencia, Spain.
- Studie directeur: Study Director, Istituto Europeo di Oncologia. Milan, Italy.
- Studie directeur: Study Director, Princess Margaret Cancer Center. Toronto, Canada
Publicaties en nuttige links
Studie record data
Bestudeer belangrijke data
Studie start (Werkelijk)
Primaire voltooiing (Geschat)
Studie voltooiing (Geschat)
Studieregistratiedata
Eerst ingediend
Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria
Eerst geplaatst (Werkelijk)
Updates van studierecords
Laatste update geplaatst (Geschat)
Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria
Laatst geverifieerd
Meer informatie
Termen gerelateerd aan deze studie
Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden
- Neoplasmata per site
- Neoplasmata
- Huidziektes
- Borst ziekten
- Huid- en bindweefselaandoeningen
- Borstneoplasmata
- Hormonen
- Hormonen, hormoonvervangers en hormoonantagonisten
- Aminozuren, peptiden en eiwitten
- Eiwitten
- Heterocyclische verbindingen, 1-ring
- Heterocyclische verbindingen
- Heterocyclische verbindingen, 2-ring
- Heterocyclische verbindingen, gefuseerd ring
- Nucleïnezuren, nucleotiden en nucleosiden
- Alkaloïden
- Polycyclische verbindingen
- Indolen
- Antilichamen, monoklonaal, gehumaniseerd
- Antilichamen, monoklonaal
- Antilichamen
- Immunoglobulinen
- Immunoproteïnen
- Bloedeiwitten
- Serum -globulines
- Globulines
- Deoxycytidine
- Cytidine
- Pyrimidine -nucleosiden
- Pyrimidines
- Steroïden
- Verbindingen met gefuseerde ring
- Nucleosiden
- Uracil
- Pyrimidinonen
- Vinca -alkaloïden
- Secologanin tryptamine alkaloïden
- Indol alkaloïden
- Indolizidines
- Indolizines
- Estradiol
- Woest
- Estranes
- Estradiol -congeners
- Gonadale steroïde hormonen
- Gonadale hormonen
- Deoxyribonucleosides
- Fluorouracil
- Trastuzumab
- Capecitabine
- Fulvestrant
- Vinorelbine
- eribuline
- Alpenisib
Andere studie-ID-nummers
- GEICAM/2017-01_IBCSG 62-20_BIG
- 2020-005639-65 (EudraCT-nummer)
Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)
Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?
Informatie over medicijnen en apparaten, studiedocumenten
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd geneesmiddel
Bestudeert een door de Amerikaanse FDA gereguleerd apparaatproduct
Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .