Трастузумаб + алпелисиб +/- фулвестрант в сравнении с трастузумабом + КТ у пациентов с мутацией PIK3CA, ранее леченных распространенным раком молочной железы HER2+ (АЛФАВИТ) (ALPHABET)
Рандомизированное исследование фазы III трастузумаб + алпелисиб +/- фулвестрант по сравнению с трастузумабом + химиотерапия у пациентов с мутацией PIK3CA, ранее леченных HER2+ распространенным раком молочной железы. «Азбука изучения».
Обзор исследования
Статус
Подробное описание
Это международное многоцентровое открытое контролируемое рандомизированное клиническое исследование III фазы у пациентов с распространенным раком молочной железы (ABC) с HER2+, несущих мутацию PIK3CA.
Приблизительно 300 пациентов (144 в когорте HR- и 156 в когорте HR+) будут зарегистрированы.
Для целей приемлемости требуется центральный скрининг мутаций PIK3CA в самом последнем доступном образце опухоли, фиксированной формалином и залитой в парафин (FFPE). Исследователям будет предложено отправлять самые свежие опухолевые ткани, предпочтительно из метастатического поражения. Однако, если это невозможно, допустимы архивные образцы ткани первичной опухоли или метастатического поражения. Требуется местный скрининг статуса HR и HER2 (хотя центральное подтверждение будет сделано ретроспективно).
После завершения процесса скрининга (локально в каждом центре и в центральной лаборатории) полностью отвечающие критериям пациенты будут рандомизированы в соотношении 1:1 в контрольную группу с трастузумабом в сочетании с химиотерапией (ХТ) или в экспериментальную группу с трастузумабом в сочетании с алпелисибом. +/- фулвестрант (в зависимости от статуса ЧСС). Две когорты пациентов, определенные в соответствии со статусом HR, будут рандомизированы отдельно, при этом рандомизация в каждой когорте будет стратифицирована по предшествующему лечению пертузумабом (да или нет) и количеству предшествующих линий терапии MBC на основе анти-HER2 (≤2 против >2).
В обеих когортах пациенты будут продолжать получать назначенное им лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия, в зависимости от того, что произойдет раньше.
После объективного прогрессирования заболевания пациенты в обеих группах лечения будут находиться под наблюдением до смерти или отзыва согласия.
Для проведения исследовательского анализа биомаркеров будут получены образцы опухоли до лечения и последовательные образцы крови (исходно, на 9 неделе, в конце лечения [EOT] и при прогрессировании заболевания [PD]). Кроме того, будут собраны образцы крови примерно у 100 пациентов (50 HR+ и 50 HR-), прошедших скрининг и не имеющих мутации PIK3CA.
Тип исследования
Регистрация (Действительный)
Фаза
- Фаза 3
Контакты и местонахождение
Места учебы
-
-
-
Innsbruck, Австрия
- Medizinische Universität Innsbruck - Univ.Klinik f. Frauenheilkunde Innsbruck
-
Leoben, Австрия
- LKH Hochsteiermark - Leoben
-
Linz, Австрия
- Ordensklinikum Linz GmbH - BHS
-
Pölten, Австрия
- Universitatsklinikum St. Polten
-
Steyr, Австрия
- Pyhrn - Eisenwurzen Klinikum Steyr
-
Vienna, Австрия
- Klinik Ottakring
-
Vienna, Австрия
- Klinik Hietzing Wien
-
Vienna, Австрия
- Medizinische Universität Wien - Univ.klinikum AKH Wien
-
-
-
-
-
A Coruña, Испания
- Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
-
A Coruña, Испания
- Centro Oncoloxico de Galicia
-
A Coruña, Испания
- Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
-
Albacete, Испания
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
-
Alicante, Испания
- Hospital General Universitario de Alicante
-
Badajoz, Испания
- Hospital Universitario de Badajoz
-
Badalona, Испания
- ICO Badalona - Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
-
Barcelona, Испания
- Hospital Clinic de Barcelona
-
Barcelona, Испания
- Hospital del Mar
-
Barcelona, Испания
- Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
-
Bilbao, Испания
- Hospital Universitario De Cruces
-
Bilbao, Испания, 48013
- Hospital Universitario Basurto
-
Bilbao, Испания
- Hospital Galdakao-Usansolo
-
Cadiz, Испания
- Hospital Universitario Puerta del Mar
-
Cáceres, Испания
- Hospital San Pedro de Alcántara
-
Donostia / San Sebastian, Испания
- Hospital Universitario Donostia
-
Elche, Испания
- Hospital General Universitario de Elche
-
Girona, Испания
- ICO de Girona - Hospital Josep Trueta
-
Granada, Испания
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
-
Granada, Испания
- Hospital Universitario Clinico San Cecilio
-
Huelva, Испания
- Hospital Universitario Juan Ramon Jimenez
-
Jaén, Испания
- Hospital Universitario de Jaén
-
Jerez de la Frontera, Испания
- Hospital Universitario de Jerez de la Frontera
-
Lleida, Испания
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
-
Lugo, Испания
- Hospital Universitario Lucus Augusti
-
Madrid, Испания
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
-
Madrid, Испания, 28040
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
-
Madrid, Испания
- Hospital Clinico San Carlos
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario Ramón y Cajal
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario Severo Ochoa
-
Madrid, Испания
- Hospital Universitario HM Sanchinarro - CIOCC Clara Campal
-
Manresa, Испания
- Althaia Xarxa Assistencial de Manresa
-
Mataró, Испания
- Hospital de Mataró
-
Murcia, Испания
- Hospital Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
-
Málaga, Испания
- Hospital Universitario Regional De Malaga
-
Palma de Mallorca, Испания
- Hospital Universitario Son Espases
-
Palma de Mallorca, Испания
- Hospital Universitario Son LLatzer
-
Pamplona, Испания
- Complejo Hospitalario de Navarra
-
Sabadell, Испания
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
-
Santa Cruz de Tenerife, Испания
- Hospital Universitario de Canarias
-
Santa Cruz de Tenerife, Испания
- Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
-
Seville, Испания
- Hospital Universitario Virgen Macarena
-
Seville, Испания
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
-
Seville, Испания
- Hospital Universitario Virgen de Valme
-
Tarragona, Испания
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
-
Terrassa, Испания
- Hospital de Terrassa - Consorci Sanitari de Terrassa
-
Toledo, Испания
- Hospital Virgen De La Salud
-
Valencia, Испания
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
-
Valencia, Испания
- Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
-
Valencia, Испания
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
-
Zamora, Испания
- Hospital Provincial de Zamora (Complejo Asistencial de Zamora)
-
Zaragoza, Испания
- Hospital Universitario Miguel Servet
-
-
-
-
-
Alessandria, Италия
- A.O. "SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo"
-
Ancona, Италия
- Clinica Oncologica, AOU Riuniti
-
Bolzano, Италия
- Ospedale di Bolzano Azienda Sanitaria Alto Adige
-
Castellanza, Италия
- Ospedale MultiMedica Castellanza
-
Catania, Италия
- Cannizzaro Hospital
-
Cremona, Италия
- ASST Cremona
-
Florence, Италия
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, University of Florence
-
Genoa, Италия
- IRCCS Policlinico San Martino
-
Legnago, Италия
- Mater Salutis Hospital
-
Mantova, Италия
- ASST-Mantova- Hospital Carlo Poma
-
Meldola, Италия
- Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
-
Milan, Италия
- IRCCS Ospedale San Raffaele
-
Milan, Италия
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia
-
Monselice, Италия
- Ospedali Riuniti Monselice Padova
-
Novara, Италия
- AOU Maggiore della Carita
-
Palermo, Италия
- Casa di Cura La Maddalena S.P.A.
-
Parma, Италия
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
-
Pavia, Италия
- Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA-SB
-
Rimini, Италия
- AUSL Romagna/Oncology Department
-
Roma, Италия
- Policlinico Umberto I
-
Roma, Италия
- Istituti Fisioterapici ospitaliersi - IFO - Istituti Regina Elena
-
Sassuolo, Италия
- UOSD AUSL Modena
-
Trento, Италия
- Santa Chiara Hospital
-
Turin, Италия
- Sant'Anna Hospital - Città della salute e della scienza
-
Udine, Италия
- Department of Oncology, ASUFC, PO Sm Misericordia
-
-
-
-
-
Amersfoort, Нидерланды
- Meander Medisch Centrum
-
Goes, Нидерланды
- Adrz Medisch Centrum
-
Groningen, Нидерланды
- Martini Ziekenhuis
-
Maastricht, Нидерланды
- Maastricht UMC
-
Terneuzen, Нидерланды
- Zorgsaam Ziekenhuis
-
The Hague, Нидерланды
- Hagaziekenhuis
-
Utrecht, Нидерланды
- Diakonessenhuis Utrecht
-
Venlo, Нидерланды
- VieCuri Medisch Centrum
-
-
Gelderland
-
Nijmegen, Gelderland, Нидерланды, 6525 GA
- Radboud Medical Center
-
-
-
-
-
Chambray-lès-Tours, Франция
- Centre d'Oncologie et Radiothérapie 37
-
Clermont-Ferrand, Франция
- Centre Jean Perrin
-
Dijon, Франция
- Centre Régional De Lutte Contre Le Cancer Georges-François Leclerc
-
Limoges, Франция
- Centre hospitalier universitaire à Limoges
-
Paris, Франция
- Institut Curie Hospital
-
Poitiers, Франция
- Centre Hospitalier Universitaire De Poitiers
-
Saint-Cloud, Франция, 92210
- Institute Curie - Site Saint-Cloud
-
-
-
-
-
Aarau, Швейцария
- Tumor Zentrum Aarau
-
Bern, Швейцария
- Inselspital, Universitätsspital Bern
-
Fribourg, Швейцария
- Centre du Sein Fribourg
-
-
Критерии участия
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Принимает здоровых добровольцев
Описание
Критерии включения:
Пациенты имеют право быть включенными в исследование для рандомизации только в том случае, если они соответствуют всем следующим критериям:
- Письменное информированное согласие перед любыми конкретными процедурами исследования, демонстрирующее готовность пациента соблюдать все процедуры исследования.
- Задокументированный статус HER2+, основанный на определении в местной лаборатории, предпочтительно на самом последнем доступном образце опухоли FFPE, и в соответствии с международными рекомендациями Американского общества клинической онкологии (ASCO)/Колледжа американских патологоанатомов (CAP), действующими на момент проведения анализа.
- Задокументированный статус HR, основанный на данных местной лаборатории, предпочтительно на самом последнем доступном образце опухоли FFPE, и в соответствии с международными рекомендациями ASCO/CAP, действующими на момент проведения анализа. В случае расхождений в статусе ЧСС по разным биопсиям мы будем рассматривать самую последнюю. HR+ будет определяться как ≥1% положительных клеток с помощью иммуногистохимии для рецептора эстрогена (ER) и/или рецептора прогестерона (PgR). HR- будет определяться как <1% положительных клеток с помощью иммуногистохимии как для ER, так и для PgR. Учитывая, что имеются ограниченные данные о пользе эндокринной терапии для рака с 1-10% клеток, окрашивающих ER-положительные клетки, для целей этого исследования пациенты с экспрессией ER и PgR от 1 до 10% самые последние рекомендации ASCO/CAP) будут иметь право на включение в когорту HR.
- Пациенты с опухолевой мутацией PIK3CA при определении в центральной лаборатории, предпочтительно в самом последнем доступном образце опухоли FFPE.
- Не менее 1, но не более 4 предшествующих линий анти-HER2 терапии метастатического рака молочной железы (МРМЖ). Поддерживающая терапия не считается дополнительной терапией.
- По крайней мере, 1 предыдущая линия трастузумаба в условиях метастазирования или в условиях (нео)адъювантной терапии (при условии, что у пациента возник рецидив во время терапии или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии трастузумабом).
- Предыдущая терапия T-DM1 обязательна. Пациенты с остаточным заболеванием после неоадъювантной терапии и получавшие адъювантную терапию T-DM1 будут допущены к участию в исследовании.
- Возраст пациента женского или мужского пола не моложе 18 лет.
- Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) Состояние эффективности 0-1.
Пациенты могут быть как мужчинами, так и женщинами в пременопаузе/перименопаузе или в постменопаузе.
В когорте HR+ мужчины и женщины, не находящиеся в постменопаузе, должны были принимать агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (например, гозерелин или лейпрорелин) не менее чем за 28 дней до начала исследуемого лечения.
Пременопаузальный статус определяется как:
- Последняя менструация произошла в течение последних 12 месяцев, или
- При приеме тамоксифена: последний менструальный период был в течение последних 14 дней, уровень эстрадиола в плазме ≥ 10 пг/мл и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≤ 40 МЕ/л или находится в пременопаузальном диапазоне, согласно данным местной лаборатории, или
- В случае аменореи, вызванной терапией: уровень эстрадиола в плазме ≥ 10 пг/мл и уровень ФСГ ≤ 40 МЕ/л или пременопаузальный диапазон в соответствии с определением местной лаборатории.
Постменопаузальный статус определяется как:
- Естественная (спонтанная) аменорея продолжительностью более 12 месяцев и возраст от 49 до 59 лет и/или вазомоторные симптомы в анамнезе (например, приливы) при отсутствии другого медицинского обоснования, или Уровни эстрадиола плазмы ≤ 20 пг/мл и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) ≥ 40 МЕ/л или в постменопаузальном диапазоне, по данным местного лабораторного определения, или Хирургическая двусторонняя овариэктомия.
Перименопаузальный статус не определяется ни как пременопаузальный, ни как постменопаузальный.
- Поддающееся измерению заболевание или как минимум одно поддающееся оценке поражение кости, литическое или смешанное (литическое+бластное), которое ранее не подвергалось облучению и поддается оценке с помощью компьютерной томографии (КТ)/магнитно-резонансной томографии (МРТ) при отсутствии поддающегося измерению заболевания в соответствии с RECIST 1.1 критерии.
- Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 12 недель.
Адекватная функция органов и костного мозга определяется следующим образом:
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1500/мм3 (1,5x109/л).
- Тромбоциты ≥ 100 000/мм3 (100x109/л).
- Гемоглобин ≥ 9 г/дл (90 г/л).
- Кальций (с поправкой на сывороточный альбумин) и магний в пределах нормы или ≤ степени 1 в соответствии с версией 5.0 NCI-CTCAE, если исследователь сочтет клинически незначимым.
- Креатинин <1,5 x верхний предел нормы (ВГН) или клиренс креатинина ≥ 35 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта (если креатинин ≥1,5 ВГН).
- Общий билирубин < 2 х ВГН (любой повышенный билирубин должен быть бессимптомным при включении в исследование), за исключением пациентов с синдромом Жильбера, которые могут быть включены только в том случае, если общий билирубин ≤ 3,0 х ВГН или прямой билирубин ≤ 1,5 х ВГН.
- Калий в пределах нормы или корректируется добавками.
- Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 3,0 x ВГН.
Если у пациента есть метастазы в печень, АСТ и АЛТ ≤ 5,0 x ВГН (повышенные значения АСТ или АСТ должны быть стабильными в течение 2 недель без признаков обструкции желчевыводящих путей по данным визуализации).
- Амилаза сыворотки натощак ≤ 2,0 x ULN.
- Липаза сыворотки натощак ≤ ВГН.
- Глюкоза плазмы натощак (ГПН) < 140 мг/дл (7,7 ммоль/л) и гликозилированный гемоглобин (HbA1c) < 6,5%.
- Разрешение всех острых токсических эффектов предшествующей противораковой терапии или хирургических процедур до уровня NCI-CTCAE версии 5.0 ≤ 1 (за исключением алопеции или других токсических эффектов, которые не считаются риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя).
- Адекватная сердечная функция, определяемая фракцией выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%, измеренной с помощью эхокардиографии или многострочного сканирования (MUGA).
Критерий исключения:
Пациенты будут исключены из исследования, если они соответствуют любому из следующих критериев:
- Получили более 4 предыдущих линий анти-HER2-терапии для MBC или предшествующий фулвестрант.
- Симптоматическое заболевание внутренних органов или любое бремя болезни, которое делает пациента непригодным для экспериментальной терапии по мнению исследователя.
- Симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС). Тем не менее, пациенты с метастазами в ЦНС, прошедшие адекватное лечение, бессимптомные и не нуждающиеся в кортикостероидах или противоэпилептических препаратах, имеют право на участие.
- Наличие лептоменингеального карциноматоза.
- Инвазивное злокачественное новообразование на момент включения или предшествующий диагноз полностью удаленного злокачественного новообразования в течение 3 лет до рандомизации, за исключением адекватно пролеченного (включая полное хирургическое удаление) рака эндометрия I стадии I степени 1 по Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO), базального или плоскоклеточный рак кожи, рак щитовидной железы, ограниченный щитовидной железой, карцинома in situ шейки матки и рак мочевого пузыря на ранней стадии 1-2 степени, определяемый как T1 или менее, без поражения узлов (N0).
- Пациенты с установленным диагнозом сахарного диабета I типа или неконтролируемого диабета II типа (ГПН ≥ 140 мг/дл [7,7 ммоль/л] или HbA1c ≥ 6,5%), или гестационным диабетом в анамнезе (согласно рекомендациям ACOG), или подтвержденным стероидным диабетом индуцированный сахарный диабет.
- Предварительное лечение любым ингибитором mTOR, AKT или PI3K.
Пациенты, получавшие в течение последних 7 дней до начала лечения:
- Препараты, являющиеся сильными индукторами CYP3A4.
- Препараты, являющиеся ингибиторами BCRP (белка устойчивости к раку молочной железы).
Пациенты, получавшие до рандомизации:
- Любой исследовательский агент в течение 4 недель.
- Химиотерапия в течение периода времени, который короче, чем продолжительность цикла, используемого для этого лечения (например, < 3 недель для фторурацила, доксорубицина, эпирубицина или < 1 недели для еженедельной химиотерапии).
- Биологическая терапия (например, антитела): до 4 недель до начала исследуемого лечения.
- Эндокринная терапия: тамоксифен или ингибитор ароматазы (ИИ) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
- Кортикостероиды в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Примечание: следующие виды применения кортикостероидов разрешены в любое время: разовые дозы, местное применение (например, при сыпи), спреи для ингаляций (например, при обструктивных заболеваниях дыхательных путей), глазные капли или местные инъекции (например, внутрисуставные).
- Лучевая терапия в течение 2 недель до начала исследуемого лечения (все острые токсические эффекты должны быть разрешены до NCI-CTCAE версии 5.0, степень <1, за исключением токсичности, которая не считается риском для безопасности пациента по усмотрению исследователя). Пациенты, ранее получавшие лучевую терапию >25% костного мозга, не соответствуют критериям независимо от того, когда она была назначена.
- Обширное хирургическое вмешательство или другая противораковая терапия, ранее не указанная, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения (все острые токсические эффекты, включая периферическую нейротоксичность, должны быть разрешены до уровня NCI-CTCAE версии 5.0 ≤ 1, за исключением токсичности, не считающейся угрозой безопасности для пациента на усмотрение исследователя).
У пациента имеется клинически значимое неконтролируемое заболевание сердца и/или недавние сердечные события, включая любое из следующего:
- Стенокардия в анамнезе, аортокоронарное шунтирование (АКШ), симптоматический перикардит или инфаркт миокарда в течение 6 месяцев после рандомизации.
- Задокументированная застойная сердечная недостаточность в анамнезе (функциональная классификация III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации).
- Клинически значимые сердечные аритмии (например, желудочковая тахикардия), полная блокада левой ножки пучка Гиса, АВ-блокада высокой степени (например, бифасцикулярная блокада, атриовентрикулярная блокада типа Мобитц II и третьей степени без кардиостимулятора).
- Неконтролируемая гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., с применением антигипертензивных препаратов или без них. До скрининга разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов.
- Синдром удлиненного интервала QT, идиопатическая внезапная смерть в семейном анамнезе или врожденный синдром удлиненного интервала QT, или формула коррекции интервала QT Федерики (QTcF) > 470 мс.
- Брадикардия (частота сердечных сокращений < 50 в покое), электрокардиограмма (ЭКГ) или пульс.
- Невозможность определить интервал QTcF на ЭКГ (т. е. неразборчивый или не поддающийся интерпретации) или QTcF > 460 мс для женщин (используя поправку Фридериции). Все так, как определено при скрининговой ЭКГ.
- Геморрагический диатез (т. е. диссеминированное внутрисосудистое свертывание [ДВС-синдром], дефицит факторов свертывания крови) или длительная (> 6 месяцев) антикоагулянтная терапия, кроме антитромбоцитарной терапии и низких доз производных кумарина, при условии, что международное нормализованное отношение (МНО) меньше 1.5.
- Клинически значимое заболевание кишечника в анамнезе, включая абдоминальный свищ или перфорацию желудочно-кишечного тракта.
- Затруднения при глотании таблеток, синдром мальабсорбции, значительно влияющий на функцию желудочно-кишечного тракта, резекция желудка или тонкой кишки или активное воспалительное заболевание кишечника (например, язвенные заболевания).
Известная гиперчувствительность к трастузумабу, алпелисибу или фулвестранту или любому из их вспомогательных веществ. Если известна гиперчувствительность к винорелбину, капецитабину, эрибулину или любому из их вспомогательных веществ, пациент будет иметь право на участие, если исследователь не примет этот препарат в контрольной группе.
Если известна гиперчувствительность ко всем трем цитостатикам (винорелбину, капецитабину и эрибулину), пациент не будет соответствовать критериям.
- Известный положительный результат серологических анализов на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция гепатита В или гепатита С.
- Другое тяжелое острое или хроническое медицинское или психиатрическое состояние или отклонение лабораторных показателей, которые могут увеличить риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого лечения, или могут помешать интерпретации результатов исследования и, по мнению исследователя, могут сделать пациента неприемлемым для включения в это исследование.
- Пациенты с подтвержденным в настоящее время пневмонитом/интерстициальным заболеванием легких (компьютерная томография грудной клетки [КТ], выполненная при скрининге с целью оценки опухоли, должна быть пересмотрена, чтобы подтвердить отсутствие соответствующих легочных осложнений).
- Пациент с заболеванием печени с оценкой по шкале Чайлд-Пью B или C.
- Пациент с острым панкреатитом в анамнезе в течение 1 года после скрининга или хроническим панкреатитом в анамнезе.
- У пациента в анамнезе синдром Стивена-Джонсона (ССД) или токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).
- Пациентка кормит грудью (кормит грудью) или беременна, что подтверждается положительным тестом на хорионический гонадотропин человека (ХГЧ) в сыворотке до начала исследуемого лечения.
Пациентка является женщиной детородного возраста или партнером женщины детородного возраста, за исключением случаев, когда она соглашается воздерживаться от употребления наркотиков или использовать одиночные или комбинированные негормональные методы контрацепции, которые приводят к частоте неудач < 1% в год в течение период лечения и в течение как минимум 7 месяцев после приема последней дозы исследуемого препарата, за исключением пациентов, получающих фулвестрант, у которых этот период должен составлять не менее 2 лет.
- Воздержание допустимо только в том случае, если оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента.
- Периодическое воздержание (например, календарный, овуляционный, симптотермальный или постовуляционный методы) и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции.
- Примеры негормональных методов контрацепции с частотой неудач < 1% в год включают перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию (только если он является единственным партнером и была проведена не менее чем за 6 месяцев до скрининга) и некоторые внутриматочные средства.
- В качестве альтернативы два метода (например, два барьерных метода, таких как презерватив и цервикальный колпачок) могут быть объединены для достижения частоты неудач < 1% в год. Барьерные методы всегда должны дополняться применением спермицидов.
- Участники мужского пола не должны сдавать сперму во время исследования и до указанного выше периода времени.
Учебный план
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Нет (открытая этикетка)
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Экспериментальный: Экспериментальная группа (группа A), когорта 1 (HER2+/HR-)
Трастузумаб внутривенно (в/в) или подкожно (п/к): 6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема), или 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)*, или 600 мг подкожно каждые 3 недели. Алпелисиб 300 мг перорально один раз в сутки. * При внутривенном введении трастузумаба необходима нагрузочная доза 8 мг/кг (для 3-недельной схемы) или 4 мг/кг (для недельной схемы), если с момента введения предыдущей дозы трастузумаба прошло более 6 недель. |
300 мг перорально один раз в день.
Другие имена:
6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема) или 4 мг/кг в/в нагрузочная доза с последующим введением 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)* или 600 мг подкожно каждые 3 недели. * При использовании трастузумаба внутривенно необходима нагрузочная доза 8 мг/кг (для 3-недельной схемы) или 4 мг/кг (для недельной схемы), если с момента введения предыдущей дозы трастузумаба прошло более 6 недель.
Другие имена:
|
|
Экспериментальный: Экспериментальная группа (группа A), когорта 2 (HER2+/HR+)
Трастузумаб внутривенно (в/в) или подкожно (п/к): 6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема), или 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)*, или 600 мг подкожно каждые 3 недели. Алпелисиб 300 мг перорально один раз в сутки. Фулвестрант 500 мг внутримышечно каждые 4 недели плюс нагрузочная доза на 15-й день цикла 1. Мужчины и женщины, не находящиеся в постменопаузе, должны были принимать агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) (например, гозерелин или лейпрорелин) по крайней мере за 28 дней до начала исследуемого лечения, и следует продолжать эту терапию. * При внутривенном введении трастузумаба необходима нагрузочная доза 8 мг/кг (для 3-недельной схемы) или 4 мг/кг (для недельной схемы), если с момента введения предыдущей дозы трастузумаба прошло более 6 недель. |
300 мг перорально один раз в день.
Другие имена:
500 мг внутримышечно каждые 4 недели плюс нагрузочная доза на 15-й день цикла 1.
Другие имена:
6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема) или 4 мг/кг в/в нагрузочная доза с последующим введением 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)* или 600 мг подкожно каждые 3 недели. * При использовании трастузумаба внутривенно необходима нагрузочная доза 8 мг/кг (для 3-недельной схемы) или 4 мг/кг (для недельной схемы), если с момента введения предыдущей дозы трастузумаба прошло более 6 недель.
Другие имена:
|
|
Активный компаратор: Контрольная группа (группа B), когорты 1 и 2
Трастузумаб внутривенно (в/в) или подкожно (п/к): 6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема), или 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)*, или 600 мг подкожно каждые 3 недели. Химиотерапия (ХТ): винорелбин, капецитабин или эрибулин (в соответствии с предпочтениями исследователя):
|
Перорально (60 мг/м2) или внутривенно (25 или 30 мг/м2 по выбору исследователя) в дни 1 и 8, каждые 3 недели.
Другие имена:
1250 или 1000 мг/м2 (на усмотрение исследователя) два раза в день перорально, 2 недели приема, 1 неделя перерыва, каждые 3 недели.
Другие имена:
1,23 мг/м2 внутривенно в 1 и 8 дни, каждые 3 недели.
Другие имена:
6 мг/кг в/в каждые 3 недели (3-недельная схема) или 4 мг/кг в/в нагрузочная доза с последующим введением 2 мг/кг в/в еженедельно (недельная схема)* или 600 мг подкожно каждые 3 недели. * При использовании трастузумаба внутривенно необходима нагрузочная доза 8 мг/кг (для 3-недельной схемы) или 4 мг/кг (для недельной схемы), если с момента введения предыдущей дозы трастузумаба прошло более 6 недель.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Выживание без прогрессии (PFS)
Временное ограничение: Накопление целевых событий ВБП оценивается через 44 и 38 месяцев после рандомизации первых пациентов в когортах HR- и HR+ соответственно.
|
Время от рандомизации до объективного прогрессирования заболевания по оценке исследователя в соответствии с критериями оценки ответа для солидных опухолей (RECIST) версии 1.1.,
или смерть по любой причине.
|
Накопление целевых событий ВБП оценивается через 44 и 38 месяцев после рандомизации первых пациентов в когортах HR- и HR+ соответственно.
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Общая выживаемость (ОС)
Временное ограничение: Приблизительно 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
Время от рандомизации до смерти от любой причины.
|
Приблизительно 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
|
Объективный ответ (ИЛИ)
Временное ограничение: Через завершение исследования, в среднем 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
Полный или частичный ответ как лучший общий ответ на основе оценки исследователя в соответствии с RECIST версии 1.1.
|
Через завершение исследования, в среднем 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
|
Безопасность и переносимость
Временное ограничение: В течение периода исследуемого лечения или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
|
Классы нежелательных явлений (НЯ) будут определяться общими терминологическими критериями нежелательных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) версии 5.0.
Термины НЯ будут кодироваться в соответствии со словарем MedDRA.
|
В течение периода исследуемого лечения или в течение 30 дней после последней дозы исследуемого лечения.
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Время до первой последующей терапии (TFST)
Временное ограничение: После прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности примерно через 59 месяцев после включения первого пациента.
|
Время от рандомизации до начала первой последующей линии системной терапии после исследуемой терапии или смерти от любой причины.
|
После прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности примерно через 59 месяцев после включения первого пациента.
|
|
Время до первого последующего прекращения терапии (TFSTC)
Временное ограничение: На завершение первой последующей линии системной терапии после исследуемого лечения наступает примерно 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
Время от рандомизации до прекращения первой последующей линии системной терапии по любой причине (т. е. прогрессирование, токсичность, смерть от любой причины и т. д.).
|
На завершение первой последующей линии системной терапии после исследуемого лечения наступает примерно 59 месяцев с момента включения первого пациента.
|
|
Изменение сводного балла Национальной комплексной онкологической сети - функционального индекса симптомов рака молочной железы-16 (NFBSI) по сравнению с исходным уровнем до 9 недель после рандомизации
Временное ограничение: Исходный уровень и 9 недель после рандомизации.
|
NFBSI-16 представляет собой оценку симптомов, связанных с заболеванием, побочных эффектов лечения, а также общего функционирования и самочувствия, состоящую из 16 пунктов. Инструмент имеет 3 субшкалы: симптомы, связанные с заболеванием (СЗС) - 9 баллов; побочные эффекты лечения (ТГЭ) - 4 шт.; и общее функционирование и самочувствие (F/WB) - 3 балла. Все пункты имеют 7-дневный период припоминания и 5-балльную шкалу вербальных описательных ответов от 0 («совсем нет») до 4 («очень сильно»). Суммарные баллы NFBSI-16 варьируются от 0 до 64, при этом более высокие баллы указывают на меньшую симптоматику и лучшее качество жизни. Подсчет итоговых баллов и баллов по подшкалам будет основываться на FACIT.org. руководство по подсчету очков. Пациенты должны заполнить каждую бумажную анкету QoL во время своих визитов в клинику и перед любыми тестами и любым обсуждением своего состояния здоровья с медицинским персоналом на месте. Продольная оценка будет использоваться для оценки различных эффектов рандомизированного лечения на качество жизни пациентов. |
Исходный уровень и 9 недель после рандомизации.
|
|
Время до ухудшения (TTD) качества жизни.
Временное ограничение: Качество жизни будет оцениваться на исходном уровне; каждые 3 недели до 9-й недели, а затем каждые 6 недель до прогрессирования и во время посещения после лечения.
|
Время от рандомизации до первого случая, когда суммарная оценка пациента по NFBSI-16 показывает снижение на ≥ 4 баллов по сравнению с исходным уровнем по крайней мере для двух последовательных оценок или снижение первоначальной оценки на ≥ 4 баллов с последующей смертью до момента следующей оценки.
|
Качество жизни будет оцениваться на исходном уровне; каждые 3 недели до 9-й недели, а затем каждые 6 недель до прогрессирования и во время посещения после лечения.
|
|
Мутации PIK3CA, определенные в образцах опухоли и крови, и их корреляция с переменными эффективности.
Временное ограничение: Исходно, на 9 неделе, в конце лечения [EOT] и при прогрессировании заболевания до 9 месяцев.
|
Исходно, на 9 неделе, в конце лечения [EOT] и при прогрессировании заболевания до 9 месяцев.
|
Соавторы и исследователи
Следователи
- Директор по исследованиям: Study Director, H. Clínico Universitario Valencia. Valencia, Spain.
- Директор по исследованиям: Study Director, Istituto Europeo di Oncologia. Milan, Italy.
- Директор по исследованиям: Study Director, Princess Margaret Cancer Center. Toronto, Canada
Публикации и полезные ссылки
Даты записи исследования
Изучение основных дат
Начало исследования (Действительный)
Первичное завершение (Оцененный)
Завершение исследования (Оцененный)
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
Первый опубликованный (Действительный)
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Оцененный)
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
Последняя проверка
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Новообразования по локализации
- Новообразования
- Кожные заболевания
- Заболевания груди
- Заболевания кожи и соединительной ткани
- Новообразования молочной железы
- Гормоны
- Гормоны, заменители гормонов и антагонисты гормонов
- Аминокислоты, пептиды и белки
- Белки
- Гетероциклические соединения, 1-кольцо
- Гетероциклические соединения
- Гетероциклические соединения, 2-кольцо
- Гетероциклические соединения, слитое кольцо
- Нуклеиновые кислоты, нуклеотиды и нуклеозиды
- Алкалоиды
- Полициклические соединения
- Индолы
- Антитела, моноклональные, гуманизированные
- Антитела, моноклональные
- Антитела
- Иммуноглобулины
- Иммунопротеины
- Белки крови
- Сывороточные глобулины
- Глобулины
- Дезоксицитидин
- Цитидин
- Пиримидиновые нуклеозиды
- Пиримидины
- Стероиды
- Соединения слитого кольца
- Нуклеозиды
- Урацил
- Пиримидиноны
- VINCA ALKALOIDS
- Секологические триптаминовые алкалоиды
- Индольные алкалоиды
- Индолизидины
- Индолизины
- Эстрадиол
- Эстренс
- Эстраны
- Эстрадиол -конгенеры
- Гонадные стероидные гормоны
- Гонадные гормоны
- Дезоксирибонуклеозиды
- Флуорурацил
- Трастузумаб
- Капецитабин
- Фулвестрант
- Винорелбин
- Эрибулин
- Альпелисиб
Другие идентификационные номера исследования
- GEICAM/2017-01_IBCSG 62-20_BIG
- 2020-005639-65 (Номер EudraCT)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .