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Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant vs. Trastuzumab + CT bei Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2+-Brustkrebs mit PIK3CA-Mutation (ALPHABET) (ALPHABET)

5. September 2025 aktualisiert von: Spanish Breast Cancer Research Group

Eine randomisierte Phase-III-Studie mit Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant im Vergleich zu Trastuzumab + Chemotherapie bei Patienten mit PIK3CA-mutiertem, vorbehandeltem HER2-positivem fortgeschrittenem Brustkrebs. "Alphabet-Studie".

Randomisierte Phase-III-Studie mit Trastuzumab + Alpelisib +/- Fulvestrant versus Trastuzumab + Chemotherapie bei Patientinnen mit PIK3CA-Mutation, vorbehandeltem fortgeschrittenem HER2-positivem Brustkrebs.

Studienübersicht

Status

Aktiv, nicht rekrutierend

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Dies ist eine internationale, multizentrische, offene, kontrollierte randomisierte klinische Phase-III-Studie bei Patienten mit fortgeschrittenem HER2+-Brustkrebs (ABC) mit PIK3CA-Mutation.

Ungefähr 300 Patienten (144 in der HR-Kohorte und 156 in der HR+-Kohorte) werden aufgenommen.

Für die Eignung ist ein zentrales Screening auf PIK3CA-Mutationen anhand der neuesten verfügbaren Formalin-fixierten Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe erforderlich. Die Ermittler werden ermutigt, das neueste Tumorgewebe einzusenden, vorzugsweise von einer metastatischen Läsion. Wenn dies jedoch nicht möglich ist, werden archivierte Gewebeproben entweder vom Primärtumor oder von metastatischen Läsionen akzeptiert. Ein lokales Screening des HR- und HER2-Status ist erforderlich (obwohl es eine nachträgliche zentrale Bestätigung geben wird).

Sobald das Screening-Verfahren (lokal an jedem Standort und im Zentrallabor) abgeschlossen ist, werden voll in Frage kommende Patienten im Verhältnis 1:1 in den Kontrollarm mit Trastuzumab plus Chemotherapie (CT) oder in den Versuchsarm mit Trastuzumab + Alpelisib randomisiert +/- Fulvestrant (je nach HR-Status). Die beiden nach HR-Status definierten Patientenkohorten werden separat randomisiert, wobei die Randomisierung in jeder Kohorte nach vorheriger Behandlung mit Pertuzumab (ja vs. nein) und Anzahl vorheriger anti-HER2-basierter Therapielinien für MBC (≤2 vs. >2) stratifiziert ist.

In beiden Kohorten erhalten die Patienten weiterhin ihre zugewiesene Behandlung bis zu einer objektiven Krankheitsprogression, symptomatischen Verschlechterung, inakzeptabler Toxizität, Tod oder Widerruf der Einwilligung, je nachdem, was zuerst eintritt.

Nach objektiver Krankheitsprogression werden die Patienten in beiden Behandlungsarmen bis zum Tod oder Widerruf der Einwilligung nachbeobachtet.

Um eine explorative Biomarkeranalyse durchzuführen, werden vor der Behandlung Tumor- und sequentielle Blutproben (zu Studienbeginn, in Woche 9, am Ende der Behandlung [EOT] und bei fortschreitender Erkrankung [PD]) entnommen. Zusätzlich werden Blutproben von etwa 100 Patienten (50 HR+ und 50 HR-) gescreent und ohne PIK3CA-Mutation entnommen.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

27

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Frankreich
      • Chambray-lès-Tours, Frankreich
        • Centre d'Oncologie et Radiothérapie 37
      • Clermont-Ferrand, Frankreich
        • Centre Jean Perrin
      • Dijon, Frankreich
        • Centre Régional De Lutte Contre Le Cancer Georges-François Leclerc
      • Limoges, Frankreich
        • Centre hospitalier universitaire à Limoges
      • Paris, Frankreich
        • Institut Curie Hospital
      • Poitiers, Frankreich
        • Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
      • Saint-Cloud, Frankreich, 92210
        • Institute Curie - Site Saint-Cloud
  • Italien
      • Alessandria, Italien
        • A.O. "SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo"
      • Ancona, Italien
        • Clinica Oncologica, AOU Riuniti
      • Bolzano, Italien
        • Ospedale di Bolzano Azienda Sanitaria Alto Adige
      • Castellanza, Italien
        • Ospedale MultiMedica Castellanza
      • Catania, Italien
        • Cannizzaro Hospital
      • Cremona, Italien
        • ASST Cremona
      • Florence, Italien
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, University of Florence
      • Genoa, Italien
        • IRCCS Policlinico San Martino
      • Legnago, Italien
        • Mater Salutis Hospital
      • Mantova, Italien
        • ASST-Mantova- Hospital Carlo Poma
      • Meldola, Italien
        • Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
      • Milan, Italien
        • IRCCS Ospedale San Raffaele
      • Milan, Italien
        • IEO - Istituto Europeo di Oncologia
      • Monselice, Italien
        • Ospedali Riuniti Monselice Padova
      • Novara, Italien
        • AOU Maggiore della Carità
      • Palermo, Italien
        • Casa di Cura La Maddalena S.P.A.
      • Parma, Italien
        • Azienda Ospedaliero-Universitaria Di Parma
      • Pavia, Italien
        • Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA-SB
      • Rimini, Italien
        • AUSL Romagna/Oncology Department
      • Roma, Italien
        • Policlinico Umberto I
      • Roma, Italien
        • Istituti Fisioterapici ospitaliersi - IFO - Istituti Regina Elena
      • Sassuolo, Italien
        • UOSD AUSL Modena
      • Trento, Italien
        • Santa Chiara Hospital
      • Turin, Italien
        • Sant'Anna Hospital - Città della salute e della scienza
      • Udine, Italien
        • Department of Oncology, ASUFC, PO Sm Misericordia
  • Niederlande
      • Amersfoort, Niederlande
        • Meander Medisch Centrum
      • Goes, Niederlande
        • Adrz Medisch Centrum
      • Groningen, Niederlande
        • Martini Ziekenhuis
      • Maastricht, Niederlande
        • Maastricht UMC
      • Terneuzen, Niederlande
        • Zorgsaam Ziekenhuis
      • The Hague, Niederlande
        • Hagaziekenhuis
      • Utrecht, Niederlande
        • Diakonessenhuis Utrecht
      • Venlo, Niederlande
        • VieCuri Medisch Centrum
    • Gelderland
      • Nijmegen, Gelderland, Niederlande, 6525 GA
        • Radboud Medical Center
  • Schweiz
      • Aarau, Schweiz
        • Tumor Zentrum Aarau
      • Bern, Schweiz
        • Inselspital, Universitätsspital Bern
      • Fribourg, Schweiz
        • Centre du Sein Fribourg
  • Spanien
      • A Coruña, Spanien
        • Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
      • A Coruña, Spanien
        • Centro Oncoloxico de Galicia
      • A Coruña, Spanien
        • Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
      • Albacete, Spanien
        • Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
      • Alicante, Spanien
        • Hospital General Universitario de Alicante
      • Badajoz, Spanien
        • Hospital Universitario de Badajoz
      • Badalona, Spanien
        • ICO Badalona - Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Clinic de Barcelona
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital Del Mar
      • Barcelona, Spanien
        • Hospital de la Santa Creu i Sant Pau
      • Bilbao, Spanien
        • Hospital Universitario de Cruces
      • Bilbao, Spanien, 48013
        • Hospital Universitario Basurto
      • Bilbao, Spanien
        • Hospital Galdakao-Usansolo
      • Cadiz, Spanien
        • Hospital Universitario Puerta del Mar
      • Cáceres, Spanien
        • Hospital San Pedro De Alcantara
      • Donostia / San Sebastian, Spanien
        • Hospital Universitario Donostia
      • Elche, Spanien
        • Hospital General Universitario de Elche
      • Girona, Spanien
        • ICO de Girona - Hospital Josep Trueta
      • Granada, Spanien
        • Hospital Universitario Virgen de las Nieves
      • Granada, Spanien
        • Hospital Universitario Clínico San Cecilio
      • Huelva, Spanien
        • Hospital Universitario Juan Ramon Jimenez
      • Jaén, Spanien
        • Hospital Universitario de Jaén
      • Jerez de la Frontera, Spanien
        • Hospital Universitario de Jerez de la Frontera
      • Lleida, Spanien
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
      • Lugo, Spanien
        • Hospital Universitario Lucus Augusti
      • Madrid, Spanien
        • Hospital General Universitario Gregorio Marañon
      • Madrid, Spanien, 28040
        • Hospital Universitario Fundacion Jimenez Diaz
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Clinico San Carlos
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Universitario Ramon y Cajal
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Universitario de Fuenlabrada
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Universitario Severo Ochoa
      • Madrid, Spanien
        • Hospital Universitario HM Sanchinarro - CIOCC Clara Campal
      • Manresa, Spanien
        • ALTHAIA Xarxa Assistencial de Manresa
      • Mataró, Spanien
        • Hospital de Mataró
      • Murcia, Spanien
        • Hospital Clinico Universitario Virgen de la Arrixaca
      • Málaga, Spanien
        • Hospital Universitario Regional de Malaga
      • Palma de Mallorca, Spanien
        • Hospital Universitario Son Espases
      • Palma de Mallorca, Spanien
        • Hospital Universitario Son Llatzer
      • Pamplona, Spanien
        • Complejo Hospitalario de Navarra
      • Sabadell, Spanien
        • Corporacio Sanitaria Parc Tauli
      • Santa Cruz de Tenerife, Spanien
        • Hospital Universitario de Canarias
      • Santa Cruz de Tenerife, Spanien
        • Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
      • Seville, Spanien
        • Hospital Universitario Virgen Macarena
      • Seville, Spanien
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio
      • Seville, Spanien
        • Hospital Universitario Virgen de Valme
      • Tarragona, Spanien
        • Hospital Universitario Sant Joan de Reus
      • Terrassa, Spanien
        • Hospital de Terrassa - Consorci Sanitari de Terrassa
      • Toledo, Spanien
        • Hospital Virgen de la Salud
      • Valencia, Spanien
        • Hospital Clínico Universitario de Valencia
      • Valencia, Spanien
        • Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
      • Valencia, Spanien
        • Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
      • Zamora, Spanien
        • Hospital Provincial de Zamora (Complejo Asistencial de Zamora)
      • Zaragoza, Spanien
        • Hospital Universitario Miguel Servet
  • Österreich
      • Innsbruck, Österreich
        • Medizinische Universität Innsbruck - Univ.Klinik f. Frauenheilkunde Innsbruck
      • Leoben, Österreich
        • LKH Hochsteiermark - Leoben
      • Linz, Österreich
        • Ordensklinikum Linz GmbH - BHS
      • Pölten, Österreich
        • Universitätsklinikum St. Pölten
      • Steyr, Österreich
        • Pyhrn - Eisenwurzen Klinikum Steyr
      • Vienna, Österreich
        • Klinik Ottakring
      • Vienna, Österreich
        • Klinik Hietzing Wien
      • Vienna, Österreich
        • Medizinische Universität Wien - Univ.klinikum AKH Wien

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

18 Jahre und älter (Erwachsene, Älterer Erwachsener)

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

Patienten können nur dann zur Randomisierung in die Studie aufgenommen werden, wenn sie alle folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Schriftliche Einverständniserklärung vor allen spezifischen Studienverfahren, die die Bereitschaft des Patienten zeigt, alle Studienverfahren einzuhalten.
  2. Dokumentierter HER2+-Status basierend auf einer lokalen Laborbestimmung, vorzugsweise auf der neuesten verfügbaren FFPE-Tumorprobe, und gemäß den zum Zeitpunkt des Tests gültigen internationalen Richtlinien der American Society of ClinicalOncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP).
  3. Dokumentierter HR-Status basierend auf dem lokalen Labor, vorzugsweise auf der neuesten verfügbaren FFPE-Tumorprobe, und gemäß den zum Zeitpunkt des Tests gültigen internationalen ASCO/CAP-Richtlinien. Im Falle einer Diskrepanz im HR-Status durch verschiedene Biopsien berücksichtigen wir die neueste. HR+ wird als ≥1 % positive Zellen durch Immunhistochemie für Östrogenrezeptor (ER) und/oder Progesteronrezeptor (PgR) definiert. HR- wird definiert als <1 % positive Zellen durch Immunhistochemie für sowohl ER als auch PgR. In Anbetracht dessen, dass es begrenzte Daten zum Nutzen einer endokrinen Therapie bei Krebserkrankungen mit 1 % bis 10 % der Zellen gibt, die sich ER-positiv färben, wurden für die Zwecke dieser Studie Patienten mit einer ER- und PgR-Expression zwischen 1 und 10 % (von der neuesten ASCO/CAP-Richtlinien) können in die HR-Kohorte aufgenommen werden.
  4. Patienten mit einer PIK3CA-Tumormutation bei zentraler Laborbestimmung, vorzugsweise anhand der neuesten verfügbaren FFPE-Tumorprobe.
  5. Mindestens 1, aber nicht mehr als 4 vorherige Anti-HER2-basierte Therapielinien für metastasierten Brustkrebs (MBC). Die Erhaltungstherapie wird nicht als zusätzliche Therapielinie gezählt.
  6. Mindestens 1 vorherige Trastuzumab-Linie im metastasierten Setting oder im (neo)adjuvanten Setting (vorausgesetzt, der Patient erlitt während der Therapie oder innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Trastuzumab-Therapie einen Rückfall).
  7. Eine vorangegangene Therapie mit T-DM1 ist zwingend erforderlich. Patienten mit Resterkrankung nach neoadjuvanter Therapie und Behandlung mit adjuvantem T-DM1 dürfen an der Studie teilnehmen.
  8. Der weibliche oder männliche Patient ist mindestens 18 Jahre alt.
  9. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

  10. Die Patientinnen können entweder Männer oder prämenopausale/perimenopausale oder postmenopausale Frauen sein.

    In der HR+-Kohorte müssen Männer und Frauen, die nicht postmenopausal sind, einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (z. Goserelin oder Leuprorelin) für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung.

    Der prämenopausale Status ist definiert als:

    • Die letzte Monatsblutung ist innerhalb der letzten 12 Monate aufgetreten, oder
    • Wenn unter Tamoxifen: die letzte Menstruation innerhalb der letzten 14 Tage aufgetreten ist, das Plasmaöstradiol ≥ 10 pg/ml und das follikelstimulierende Hormon (FSH) ≤ 40 IE/l oder im prämenopausalen Bereich liegt, gemäß lokaler Labordefinition, oder
    • Im Falle einer therapieinduzierten Amenorrhoe: Estradiol im Plasma ist ≥ 10 pg/ml und FSH ≤ 40 IE/l oder im prämenopausalen Bereich, gemäß lokaler Labordefinition.

    Der postmenopausale Status ist definiert als:

    - Natürliche (spontane) Amenorrhoe, die länger als 12 Monate andauert und entweder im Alter von 49 bis 59 Jahren und/oder vasomotorische Symptome (z. B. Hitzewallungen) in der Vorgeschichte hat, wenn keine andere medizinische Begründung vorliegt, oder Estradiolspiegel im Plasma ≤ 20 pg/ml und Follikel-stimulierendes Hormon (FSH) ≥ 40 IE/l oder im postmenopausalen Bereich, gemäß lokaler Labordefinition, oder Chirurgische bilaterale Ovarektomie.

    Der perimenopausale Status ist weder prämenopausal noch postmenopausal.

  11. Messbare Erkrankung oder mindestens eine auswertbare Knochenläsion, lytisch oder gemischt (lytisch+blastisch), die zuvor nicht bestrahlt wurde und durch Computertomographie (CT)/Magnetresonanztomographie (MRT) beurteilbar ist, wenn keine messbare Erkrankung gemäß RECIST vorliegt 1.1 Kriterien.
  12. Lebenserwartung ≥ 12 Wochen.

  13. Angemessene Organ- und Markfunktion definiert wie folgt:

    • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5 x 109/l).
    • Blutplättchen ≥ 100.000/mm3 (100 x 109/l).
    • Hämoglobin ≥ 9 g/dl (90 g/l).
    • Calcium (korrigiert für Serumalbumin) und Magnesium innerhalb normaler Grenzen oder ≤ Grad 1 gemäß NCI-CTCAE Version 5.0, wenn vom Prüfarzt als klinisch nicht signifikant beurteilt.
    • Kreatinin < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder Kreatinin-Clearance ≥ 35 ml/min unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel (wenn Kreatinin ≥ 1,5 ULN ist).
    • Gesamtbilirubin < 2 x ULN (jedes erhöhte Bilirubin sollte bei der Einschreibung asymptomatisch sein), mit Ausnahme von Patienten mit Gilbert-Syndrom, die nur eingeschlossen werden dürfen, wenn das Gesamtbilirubin ≤ 3,0 x ULN oder das direkte Bilirubin ≤ 1,5 x ULN ist.
    • Kalium innerhalb normaler Grenzen oder mit Ergänzungen korrigiert.
    • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x ULN.

    Wenn der Patient Lebermetastasen hat, AST und ALT ≤ 5,0 x ULN (erhöhte AST- oder AST-Werte müssen für 2 Wochen stabil sein, ohne Nachweis einer Gallenobstruktion durch Bildgebung).

    • Nüchtern-Serumamylase ≤ 2,0 x ULN.
    • Nüchtern-Serumlipase ≤ ULN.
    • Nüchternplasmaglukose (FPG) < 140 mg/dl (7,7 mmol/l) und glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) < 6,5 %.
  14. Auflösung aller akuten toxischen Wirkungen früherer Krebstherapien oder chirurgischer Eingriffe auf NCI-CTCAE Version 5.0 Grad ≤ 1 (außer Alopezie oder andere Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden).
  15. Angemessene Herzfunktion, definiert durch die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von ≥ 50 %, gemessen durch Echokardiographie oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scans.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden von der Studie ausgeschlossen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Haben mehr als 4 frühere Anti-HER2-basierte Therapien gegen MBC oder früher Fulvestrant erhalten.
  2. Symptomatische viszerale Erkrankung oder jede Krankheitslast, die den Patienten nach bestem Ermessen des Prüfarztes für eine experimentelle Therapie ungeeignet macht.
  3. Symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS). Geeignet sind jedoch Patienten mit ZNS-Metastasen, die angemessen behandelt wurden, asymptomatisch sind und keine Kortikosteroide oder Antiepileptika benötigen.
  4. Vorhandensein einer leptomeningealen Karzinomatose.
  5. Invasive Malignität zum Zeitpunkt der Einschreibung oder frühere Diagnose einer vollständig entfernten Malignität innerhalb von 3 Jahren vor der Randomisierung, außer bei angemessen behandeltem (einschließlich vollständiger chirurgischer Entfernung) Endometriumkarzinom Stadium I Grad 1 der International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO), basal oder Plattenepithelkarzinom der Haut, auf die Schilddrüse beschränkter Schilddrüsenkrebs, In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses und Blasenkrebs im Frühstadium Grad 1-2, definiert als T1 oder weniger, ohne Knotenbeteiligung (N0).
  6. Patientinnen mit einer gesicherten Diagnose von Diabetes mellitus Typ I oder nicht kontrolliertem Typ II (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] oder HbA1c ≥ 6,5 %) oder Schwangerschaftsdiabetes in der Vorgeschichte (gemäß ACOG-Richtlinien) oder dokumentiertem Steroid- induzierter Diabetes mellitus.
  7. Vorherige Behandlung mit einem mTOR-, AKT- oder PI3K-Inhibitor.

  8. Patienten, die innerhalb der letzten 7 Tage vor Behandlungsbeginn behandelt wurden mit:

    • Medikamente, die starke Induktoren von CYP3A4 sind.
    • Medikamente, die Inhibitoren von BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) sind.

  9. Patienten, die vor der Randomisierung Folgendes erhalten haben:

    • Jeder Untersuchungsbeauftragte innerhalb von 4 Wochen.
    • Chemotherapie innerhalb eines Zeitraums, der kürzer ist als die für diese Behandlung verwendete Zyklusdauer (z. < 3 Wochen bei Fluorouracil, Doxorubicin, Epirubicin oder < 1 Woche bei wöchentlicher Chemotherapie).
    • Biologische Therapie (z. B. Antikörper): bis zu 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Endokrine Therapie: Tamoxifen oder Aromatasehemmer (AI) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung.
    • Kortikosteroide innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Hinweis: Die folgenden Anwendungen von Kortikosteroiden sind jederzeit zulässig: Einzeldosen, topische Anwendungen (z. B. bei Hautausschlag), inhalative Sprays (z. B. bei obstruktiven Atemwegserkrankungen), Augentropfen oder lokale Injektionen (z. B. intraartikulär).
    • Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (alle akuten toxischen Wirkungen müssen auf NCI-CTCAE-Version 5.0 Grad <1 behoben werden, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nach Ermessen des Prüfers nicht als Sicherheitsrisiko für den Patienten angesehen werden). Patienten, die zuvor eine Strahlentherapie von > 25 % des Knochenmarks erhalten haben, sind nicht geeignet, unabhängig davon, wann sie verabreicht wurde.
    • Größere Operation oder andere nicht zuvor spezifizierte Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung (alle akuten toxischen Wirkungen, einschließlich peripherer Neurotoxizität, müssen auf NCI-CTCAE-Version 5.0 Grad ≤ 1 behoben werden, mit Ausnahme von Toxizitäten, die nicht als Sicherheitsrisiko angesehen werden). des Patienten nach Ermessen des Prüfarztes).

  10. Der Patient hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herzerkrankung und/oder kürzlich aufgetretene kardiale Ereignisse, einschließlich eines der folgenden:

    • Vorgeschichte von Angina pectoris, Koronararterien-Bypass-Operation (CABG), symptomatischer Perikarditis oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung.
    • Vorgeschichte einer dokumentierten dekompensierten Herzinsuffizienz (Funktionsklassifikation III-IV der New York Heart Association).
    • Klinisch signifikante Herzrhythmusstörungen (z. B. ventrikuläre Tachykardie), kompletter Linksschenkelblock, hochgradiger AV-Block (z. B. bifaszikulärer Block, Mobitz Typ II und AV-Block dritten Grades ohne eingesetzten Schrittmacher).
    • Unkontrollierte Hypertonie, definiert durch einen systolischen Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder einen diastolischen Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg, mit oder ohne blutdrucksenkende Medikamente. Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor dem Screening erlaubt.
    • Long-QT-Syndrom, idiopathischer plötzlicher Tod in der Familienanamnese oder angeborenes Long-QT-Syndrom oder Federica-QT-Korrekturformel (QTcF) > 470 ms.
    • Bradykardie (Herzfrequenz < 50 in Ruhe), durch Elektrokardiogramm (EKG) oder Puls.
    • Unfähigkeit, das QTcF-Intervall im EKG zu bestimmen (d. h.: nicht lesbar oder nicht interpretierbar) oder QTcF > 460 ms für Frauen (unter Verwendung der Fridericia-Korrektur). Alle wie durch Screening-EKG bestimmt.
  11. Blutungsdiathese (d. h. disseminierte intravaskuläre Gerinnung [DIC], Gerinnungsfaktormangel) oder langfristige (> 6 Monate) Antikoagulanzientherapie, außer Thrombozytenaggregationshemmung und niedrig dosierten Cumarinderivaten, vorausgesetzt, dass die International Normalized Ratio (INR) niedriger ist als 1.5.
  12. Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Darmerkrankung, einschließlich Bauchfistel oder Magen-Darm-Perforation.
  13. Schwierigkeiten beim Schlucken von Tabletten, Malabsorptionssyndrom mit erheblicher Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion, Resektion des Magens oder Dünndarms oder aktive entzündliche Darmerkrankung (z. B. ulzerative Erkrankungen).

  14. Bekannte Überempfindlichkeit gegen Trastuzumab, Alpelisib oder Fulvestrant oder einen der sonstigen Bestandteile. Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen entweder Vinorelbin, Capecitabin, Eribulin oder einen ihrer Hilfsstoffe ist der Patient geeignet, solange die Wahl des Prüfarztes dieses Medikament im Kontrollarm vermeidet.

    Bei bekannter Überempfindlichkeit gegen alle drei Zytostatika (Vinorelbin, Capecitabin und Eribulin) kommt der Patient nicht infrage.

  15. Bekannte positive Serologie für das Human Immunodeficiency Virus (HIV) oder aktive Infektion für Hepatitis B oder Hepatitis C.
  16. Andere schwere akute oder chronische medizinische oder psychiatrische Erkrankungen oder Laboranomalien, die das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung der Studienbehandlung verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen und nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme ungeeignet machen würden in diese Studie.
  17. Patienten mit aktuell dokumentierter Pneumonitis/interstitieller Lungenerkrankung (die beim Screening zum Zwecke der Tumorbeurteilung durchgeführte Computertomographie [CT] des Brustkorbs sollte überprüft werden, um zu bestätigen, dass keine relevanten pulmonalen Komplikationen vorliegen).
  18. Patient mit Lebererkrankung mit Child-Pugh-Score B oder C.
  19. Patient mit akuter Pankreatitis in der Anamnese innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening oder in der Vorgeschichte mit chronischer Pankreatitis.
  20. Der Patient hat eine Vorgeschichte von Steven-Johnson-Syndrom (SJS) oder toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN).
  21. Die Patientin stillt (stillt) oder ist schwanger, was durch einen positiven Test auf humanes Choriongonadotropin (hCG) im Serum vor Beginn der Studienbehandlung bestätigt wurde.

  22. Der Patient ist eine Frau im gebärfähigen Alter oder ein Partner einer Frau im gebärfähigen Alter, es sei denn, er stimmt zu, abstinent zu bleiben oder einzelne oder kombinierte nicht-hormonelle Verhütungsmethoden anzuwenden, die zu einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr während der führen Behandlungszeitraum und für mindestens 7 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments, außer bei Patienten, die Fulvestrant erhalten, bei denen dieser Zeitraum mindestens 2 Jahre betragen sollte.

    • Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht.
    • Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.
    • Beispiele für nicht-hormonelle Verhütungsmethoden mit einer Misserfolgsrate von < 1 % pro Jahr sind Eileiterunterbindung, männliche Sterilisation (nur wenn er der einzige Partner ist und mindestens 6 Monate vor dem Screening durchgeführt wurde) und bestimmte Intrauterinpessaren.
    • Alternativ können zwei Methoden (z. B. zwei Barrieremethoden wie Kondom und Portiokappe) kombiniert werden, um eine Ausfallrate von < 1 % pro Jahr zu erreichen. Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.
    • Männliche Teilnehmer dürfen während der Studie und bis zu dem oben angegebenen Zeitraum kein Sperma spenden.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimenteller Arm (Arm A) Kohorte 1 (HER2+/HR-)

Trastuzumab entweder intravenös (i.v.) oder subkutan (sc): 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiges Schema) oder 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentliches Schema)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

Alpelisib 300 mg oral einmal täglich.

*Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchige Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Arzneimittel: Alpelisib
300 mg oral einmal täglich.
Andere Namen:
  • Piqray
Biologisch: Trastuzumab

6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiger Plan) oder 4 mg/kg i.v. Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentlicher Plan)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

* Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchige Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Andere Namen:
  • Herceptin
Experimental: Experimenteller Arm (Arm A) Kohorte 2 (HER2+/HR+)

Trastuzumab entweder intravenös (i.v.) oder subkutan (sc): 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiges Schema) oder 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentliches Schema)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

Alpelisib 300 mg oral einmal täglich.

Fulvestrant 500 mg intramuskulär alle 4 Wochen plus Aufsättigungsdosis an Tag 15 Zyklus 1.

Männer und Frauen, die nicht postmenopausal sind, müssen einen Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten (z. Goserelin oder Leuprorelin) für mindestens 28 Tage vor Beginn der Studienbehandlung und sollten diese Therapie fortsetzen.

*Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchige Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Arzneimittel: Alpelisib
300 mg oral einmal täglich.
Andere Namen:
  • Piqray
Arzneimittel: Fulvestrant
500 mg intramuskulär alle 4 Wochen plus Aufsättigungsdosis an Tag 15 Zyklus 1.
Andere Namen:
  • Faslodex
Biologisch: Trastuzumab

6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiger Plan) oder 4 mg/kg i.v. Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentlicher Plan)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

* Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchige Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Andere Namen:
  • Herceptin
Aktiver Komparator: Kontrollarm (Arm B) Kohorten 1 und 2

Trastuzumab entweder intravenös (i.v.) oder subkutan (sc): 6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiges Schema) oder 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentliches Schema)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

Chemotherapie (CT): Vinorelbin, Capecitabin oder Eribulin (je nach Präferenz des Prüfarztes):

  • Vinorelbin entweder oral (60 mg/m2) oder i.v. (25 oder 30 mg/m2 je nach Präferenz des Prüfarztes) an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen.
  • Capecitabin: 1250 oder 1000 mg/m2 (nach Präferenz des Prüfarztes) zweimal täglich (BID) oral, 2 Wochen an, 1 Woche ab, alle 3 Wochen.

  • Eribulin: 1,23 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen.

    • Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (beim 3-wöchigen Schema) oder 4 mg/kg (beim wöchentlichen Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.
Arzneimittel: Vinorelbin
Oral (60 mg/m2) oder IV (25 oder 30 mg/m2 je nach Präferenz des Prüfarztes) an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen.
Andere Namen:
  • Navelbine
Arzneimittel: Capecitabin
1250 oder 1000 mg/m2 (nach Präferenz des Prüfarztes) zweimal täglich (BID) oral, 2 Wochen an, 1 Woche Pause, alle 3 Wochen.
Andere Namen:
  • Xeloda
Arzneimittel: Eribulin
1,23 mg/m2 i.v. an den Tagen 1 und 8, alle 3 Wochen.
Andere Namen:
  • Halaven
Biologisch: Trastuzumab

6 mg/kg i.v. alle 3 Wochen (3-wöchiger Plan) oder 4 mg/kg i.v. Aufsättigungsdosis, gefolgt von 2 mg/kg i.v. wöchentlich (wöchentlicher Plan)* oder 600 mg s.c. alle 3 Wochen.

* Bei Anwendung von Trastuzumab i.v. ist eine Aufsättigungsdosis von 8 mg/kg (für das 3-wöchige Schema) oder 4 mg/kg (für das wöchentliche Schema) erforderlich, wenn seit der letzten Trastuzumab-Dosis mehr als 6 Wochen vergangen sind.

Andere Namen:
  • Herceptin

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Progressionsfreies Überleben (PFS)
Zeitfenster: Die Akkumulation gezielter PFS-Ereignisse wird auf 44 bzw. 38 Monate seit der ersten Randomisierung der Patienten in den Kohorten HR- bzw. HR+ geschätzt.
Zeit von der Randomisierung bis zur objektiven Krankheitsprogression basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes gemäß den Response Evaluation Criteria for Solid Tumors (RECIST) Version 1.1., oder Tod aus irgendeinem Grund.
Die Akkumulation gezielter PFS-Ereignisse wird auf 44 bzw. 38 Monate seit der ersten Randomisierung der Patienten in den Kohorten HR- bzw. HR+ geschätzt.

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Gesamtüberleben (OS)
Zeitfenster: Ungefähr 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten.
Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache.
Ungefähr 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten.
Objektives Ansprechen (OR)
Zeitfenster: Bis Studienabschluss durchschnittlich 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten.
Vollständiges oder teilweises Ansprechen als bestes Gesamtansprechen basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes gemäß RECIST Version 1.1.
Bis Studienabschluss durchschnittlich 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten.
Sicherheit und Verträglichkeit
Zeitfenster: Während der Studienbehandlungsdauer oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.
Die Grade der unerwünschten Ereignisse (AEs) werden durch die Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) Version 5.0 des National Cancer Institute definiert. AE-Begriffe werden gemäß dem MedDRA-Wörterbuch kodiert.
Während der Studienbehandlungsdauer oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung.

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Zeit bis zur ersten Folgetherapie (TFST)
Zeitfenster: Nach Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität bis etwa 59 Monate nach Einschluss des ersten Patienten.
Zeit von der Randomisierung bis zum Beginn der ersten nachfolgenden Linie der systemischen Therapie nach der Studientherapie oder Tod jeglicher Ursache.
Nach Krankheitsprogression oder inakzeptabler Toxizität bis etwa 59 Monate nach Einschluss des ersten Patienten.
Zeit bis zum ersten nachfolgenden Therapieabbruch (TFSTC)
Zeitfenster: Bei Abschluss der ersten Folgelinie der systemischen Therapie nach der Studienbehandlung werden schätzungsweise etwa 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten vergehen.
Zeit von der Randomisierung bis zum Absetzen der ersten nachfolgenden Linie der systemischen Therapie aus beliebigem Grund (d. h. Progression, Toxizität, Tod jeglicher Ursache usw.).
Bei Abschluss der ersten Folgelinie der systemischen Therapie nach der Studienbehandlung werden schätzungsweise etwa 59 Monate ab Einschluss des ersten Patienten vergehen.
Änderung des National Comprehensive Cancer Network – Functional- Breast Cancer Symptom Index-16 (NFBSI)-Zusammenfassungsscores vom Ausgangswert bis 9 Wochen nach der Randomisierung
Zeitfenster: Baseline und 9 Wochen nach Randomisierung.

NFBSI-16 ist eine 16-Punkte-Bewertung von krankheitsbedingten Symptomen, Behandlungsnebenwirkungen und allgemeiner Funktion und Wohlbefinden. Das Instrument hat 3 Subskalen: krankheitsbezogene Symptome (DRS) – 9 Items; Behandlungsnebenwirkungen (TSE) - 4 Punkte; und allgemeine Funktion und Wohlbefinden (F/WB) - 3 Punkte. Alle Items haben eine Erinnerungsfrist von 7 Tagen und eine 5-Punkte-Skala zur verbalen Beschreibung der Antworten, die von 0 („überhaupt nicht“) bis 4 („sehr stark“) reicht. Die zusammenfassenden NFBSI-16-Scores reichen von 0-64, wobei höhere Scores weniger Symptome und eine bessere Lebensqualität anzeigen. Die Bewertung der Gesamt- und Subskalenbewertungen basiert auf FACIT.org Bewertungsrichtlinien.

Die Patienten müssen jeden papierbasierten QoL-Fragebogen während ihrer Besuche in der Klinik und vor jeglichen Tests und jeglichen Gesprächen über ihren Gesundheitszustand mit medizinischem Personal vor Ort ausfüllen.

Eine Längsschnittbewertung wird verwendet, um die unterschiedlichen Wirkungen der randomisierten Behandlungen auf die Lebensqualität der Patienten zu bewerten
Baseline und 9 Wochen nach Randomisierung.
Zeit bis zur Verschlechterung (TTD) der QoL.
Zeitfenster: Die QoL wird zu Studienbeginn alle 3 Wochen bis Woche 9 und dann alle 6 Wochen bis zur Progression und beim Besuch nach der Behandlung beurteilt.
Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Mal, dass der NFBSI-16-Gesamtscore des Patienten bei mindestens zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen eine Abnahme von ≥ 4 Punkten gegenüber dem Ausgangswert oder eine anfängliche Abnahme der Punktzahl von ≥ 4 Punkten gefolgt vom Tod vor dem nächsten Bewertungszeitpunkt aufweist.
Die QoL wird zu Studienbeginn alle 3 Wochen bis Woche 9 und dann alle 6 Wochen bis zur Progression und beim Besuch nach der Behandlung beurteilt.
In Tumor- und Blutproben bestimmte PIK3CA-Mutationen und ihre Korrelation mit Wirksamkeitsvariablen.
Zeitfenster: Zu Studienbeginn, in Woche 9, am Ende der Behandlung [EOT] und bei Progression der Erkrankung, geschätzt bis zu 9 Monate.
Zu Studienbeginn, in Woche 9, am Ende der Behandlung [EOT] und bei Progression der Erkrankung, geschätzt bis zu 9 Monate.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Spanish Breast Cancer Research Group

Mitarbeiter

Novartis Pharmaceuticals
ETOP IBCSG Partners Foundation
Breast International Group

Ermittler

  • Studienleiter: Study Director, H. Clínico Universitario Valencia. Valencia, Spain.
  • Studienleiter: Study Director, Istituto Europeo di Oncologia. Milan, Italy.
  • Studienleiter: Study Director, Princess Margaret Cancer Center. Toronto, Canada

Publikationen und hilfreiche Links

Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.

Allgemeine Veröffentlichungen

Nützliche Links

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

14. September 2021

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. Juni 2026

Studienabschluss (Geschätzt)

1. Juni 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

21. Juli 2021

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

21. September 2021

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

1. Oktober 2021

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Geschätzt)

8. September 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

5. September 2025

Zuletzt verifiziert

1. September 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • GEICAM/2017-01_IBCSG 62-20_BIG
  • 2020-005639-65 (EudraCT-Nummer)

Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)

Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?

NEIN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

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