Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant vs Trastuzumab + CT chez les patients atteints d'un cancer du sein avancé HER2+ muté et préalablement traité (ALPHABET) (ALPHABET)

Critère d'intégration:

Les patients sont éligibles pour être recrutés pour la randomisation dans l'étude uniquement s'ils répondent à tous les critères suivants :

1. Consentement éclairé écrit avant toute procédure d'étude spécifique, montrant la volonté du patient de se conformer à toutes les procédures d'étude.
2. Statut HER2+ documenté basé sur la détermination du laboratoire local, de préférence sur l'échantillon de tumeur FFPE le plus récent disponible, et selon les directives internationales de l'American Society of Clinical Oncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valides au moment du test.
3. Statut HR documenté basé sur le laboratoire local, de préférence sur l'échantillon de tumeur FFPE disponible le plus récent, et selon les directives internationales ASCO/CAP en vigueur au moment du test. En cas de discordance du statut HR par différentes biopsies, nous considérerons la plus récente. HR+ sera défini comme ≥ 1 % de cellules positives par immunohistochimie pour le récepteur des œstrogènes (ER) et/ou le récepteur de la progestérone (PgR). HR- sera défini comme <1 % de cellules positives par immunohistochimie pour ER et PgR. Considérant qu'il existe des données limitées sur le bénéfice de l'hormonothérapie pour les cancers avec 1 % à 10 % de cellules colorées ER positives, pour les besoins de cette étude, les patientes présentant une expression ER et PgR entre 1 et 10 % (considérée comme HR faible par le directives ASCO/CAP les plus récentes) pourront être inclus dans la cohorte HR.
4. Patients présentant une mutation tumorale PIK3CA lors de la détermination du laboratoire central, de préférence sur le plus récent échantillon de tumeur FFPE disponible.
5. Au moins 1 mais pas plus de 4 lignes antérieures de traitement à base d'anti-HER2 pour le cancer du sein métastatique (CSM). Le traitement d'entretien ne comptera pas comme une ligne de traitement supplémentaire.
6. Au moins 1 ligne antérieure de trastuzumab dans le cadre métastatique ou dans le cadre (néo)adjuvant (à condition que le patient ait rechuté pendant le traitement ou dans les 6 mois après avoir terminé le trastuzumab adjuvant).
7. Un traitement antérieur par T-DM1 est obligatoire. Les patients présentant une maladie résiduelle après un traitement néoadjuvant et traités par T-DM1 adjuvant seront autorisés à participer à l'étude.
8. Le patient, femme ou homme, est âgé d'au moins 18 ans.
9. Groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-1.

10. Les patients peuvent être soit des hommes, soit des femmes préménopausées/périménopausées ou postménopausées.

    Dans la cohorte HR+, les hommes et les femmes qui ne sont pas ménopausés doivent avoir pris un agoniste de la gonadolibérine (GnRH) (par ex. goséréline ou leuproréline) pendant au moins 28 jours avant le début du traitement de l'étude.

    Le statut préménopausique est défini comme suit :

    • La dernière menstruation a eu lieu au cours des 12 derniers mois, ou
    • Si sous tamoxifène : la dernière menstruation a eu lieu au cours des 14 derniers jours, l'estradiol plasmatique est ≥ 10 pg/mL et l'hormone folliculo-stimulante (FSH) ≤ 40 UI/l ou dans la plage préménopausique, selon la définition du laboratoire local, ou
    • En cas d'aménorrhée induite par le traitement : l'estradiol plasmatique est ≥ 10 pg/mL et la FSH ≤ 40 UI/l ou dans la plage préménopausique, selon la définition du laboratoire local.

    Le statut post-ménopausique est défini comme :

    - Aménorrhée naturelle (spontanée) durant plus de 12 mois et âge de 49 à 59 ans et/ou antécédents de symptômes vasomoteurs (par exemple, bouffées de chaleur) en l'absence d'autre justification médicale, ou Taux d'estradiol plasmatique ≤ 20 pg/mL et Hormone folliculo-stimulante (FSH) ≥ 40 UI/l ou dans la plage post-ménopausique, selon la définition du laboratoire local, ou Ovariectomie bilatérale chirurgicale.

    Le statut périménopausique est défini comme n'étant ni préménopausique ni postménopausique.

11. Maladie mesurable ou au moins une lésion osseuse évaluable, lytique ou mixte (lytique + blastique), qui n'a pas été préalablement irradiée et est évaluable par tomodensitométrie (CT)/imagerie par résonance magnétique (IRM) en l'absence de maladie mesurable selon RECIST 1.1 critères.
12. Espérance de vie ≥ 12 semaines.

13. Fonction adéquate des organes et de la moelle définie comme suit :

    • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3 (1,5 x 109/L).
    • Plaquettes ≥ 100 000/mm3 (100x109/L).
    • Hémoglobine ≥ 9g/dL (90g/L).
    • Calcium (corrigé pour l'albumine sérique) et magnésium dans les limites normales ou ≤ grade 1 selon NCI-CTCAE version 5.0 si jugé cliniquement non significatif par l'investigateur.
    • Créatinine < 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou clairance de la créatinine ≥ 35 mL/min selon la formule de Cockcroft-Gault (si la créatinine est ≥ 1,5 LSN).
    • Bilirubine totale < 2 x LSN (toute bilirubine élevée doit être asymptomatique à l'inscription) sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert qui ne peuvent être inclus que si la bilirubine totale est ≤ 3,0 x LSN ou la bilirubine directe ≤ 1,5 x LSN.
    • Potassium dans les limites normales, ou corrigé avec des suppléments.
    • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 3,0 x LSN.

    Si le patient a des métastases hépatiques, AST et ALT ≤ 5,0 x LSN (les valeurs élevées d'AST ou d'AST doivent être stables pendant 2 semaines, sans signe d'obstruction biliaire par imagerie).

    • Amylase sérique à jeun ≤ 2,0 x LSN.
    • Lipase sérique à jeun ≤ LSN.
    • Glycémie à jeun (FPG) < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) et hémoglobine glycosylée (HbA1c) < 6,5 %.
14. Résolution de tous les effets toxiques aigus d'un traitement anticancéreux ou d'interventions chirurgicales antérieurs au grade NCI-CTCAE version 5.0 ≤ 1 (à l'exception de l'alopécie ou d'autres toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité du patient à la discrétion de l'investigateur).
15. Fonction cardiaque adéquate telle que définie par une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 % mesurée par échocardiographie ou acquisition multi-fenêtres (MUGA).

Critère d'exclusion:

Les patients seront exclus de l'étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Avoir reçu plus de 4 lignes précédentes de traitement anti-HER2 pour MBC, ou fulvestrant antérieur.
2. Maladie viscérale symptomatique ou tout fardeau de la maladie qui rend le patient inéligible à un traitement expérimental selon le meilleur jugement de l'investigateur.
3. Métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC). Cependant, les patients présentant des métastases du SNC qui ont été traités de manière adéquate, sont asymptomatiques et ne nécessitent pas de corticostéroïdes ou de médicaments antiépileptiques sont éligibles.
4. Présence de carcinomatose leptoméningée.
5. Tumeur maligne invasive au moment de l'inscription ou diagnostic antérieur d'une malignité complètement retirée dans les 3 ans précédant la randomisation, à l'exception d'un traitement adéquat (y compris l'ablation chirurgicale complète) du cancer de l'endomètre de stade I de grade 1 de la Fédération internationale de gynécologie et d'obstétrique (FIGO), basal ou carcinome épidermoïde de la peau, cancer de la thyroïde limité à la glande thyroïde, carcinome in situ du col de l'utérus et cancer de la vessie de stade précoce de grade 1-2 défini comme T1 ou moins, sans atteinte ganglionnaire (N0).
6. Les patientes avec un diagnostic établi de diabète sucré de type I ou de type II non contrôlé (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] ou HbA1c ≥ 6,5 %), ou des antécédents de diabète gestationnel (selon les directives de l'ACOG) ou une corticothérapie documentée diabète sucré induit.
7. Traitement antérieur avec tout inhibiteur de mTOR, AKT ou PI3K.

8. Patients traités au cours des 7 derniers jours précédant le début du traitement par :

   • Médicaments qui sont de puissants inducteurs du CYP3A4.
   • Médicaments inhibiteurs de la BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

9. Patients ayant reçu avant la randomisation :

   • Tout agent expérimental dans les 4 semaines.
   • Chimiothérapie dans un laps de temps plus court que la durée du cycle utilisé pour ce traitement (par ex. < 3 semaines pour le fluorouracile, la doxorubicine, l'épirubicine ou < 1 semaine pour la chimiothérapie hebdomadaire).
   • Thérapie biologique (par exemple, anticorps) : jusqu'à 4 semaines avant le début du traitement de l'étude.
   • Thérapie endocrinienne : tamoxifène ou inhibiteur de l'aromatase (IA) dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude.
   • Corticostéroïdes dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Remarque : les utilisations suivantes de corticostéroïdes sont autorisées à tout moment : doses uniques, applications topiques (par exemple, pour les éruptions cutanées), sprays inhalés (par exemple, pour les maladies obstructives des voies respiratoires), gouttes ophtalmiques ou injections locales (par exemple, intra-articulaires).
   • Radiothérapie dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude (tous les effets toxiques aigus doivent être résolus selon le grade NCI-CTCAE version 5.0 < 1, à l'exception des toxicités qui ne sont pas considérées comme un risque pour la sécurité du patient, à la discrétion de l'investigateur). Les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure sur > 25 % de la moelle osseuse ne sont pas éligibles, quel que soit le moment où elle a été administrée.
   • Chirurgie majeure ou autre traitement anticancéreux non spécifié auparavant dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude (tous les effets toxiques aigus, y compris la neurotoxicité périphérique doivent être résolus selon le grade NCI-CTCAE version 5.0 ≤ 1, à l'exception des toxicités non considérées comme un risque pour la sécurité pour le patient à la discrétion de l'investigateur).

10. Le patient a une maladie cardiaque cliniquement significative et non contrôlée et/ou des événements cardiaques récents, y compris l'un des éléments suivants :

    • Antécédents d'angine de poitrine, de pontage aorto-coronarien (PAC), de péricardite symptomatique ou d'infarctus du myocarde dans les 6 mois suivant la randomisation.
    • Antécédents d'insuffisance cardiaque congestive documentée (classification fonctionnelle III-IV de la New York Heart Association).
    • Arythmies cardiaques cliniquement significatives (par ex. tachycardie ventriculaire), bloc de branche gauche complet, bloc AV de haut grade (par ex. bloc bifasciculaire, Mobitz de type II et bloc AV du troisième degré sans stimulateur cardiaque en place).
    • Hypertension artérielle non contrôlée définie par une pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 100 mm Hg, avec ou sans médicament antihypertenseur. L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant le dépistage.
    • Syndrome du QT long, antécédents familiaux de mort subite idiopathique ou syndrome du QT long congénital, ou formule de correction QT Federica (QTcF) > 470 msec.
    • Bradycardie (fréquence cardiaque < 50 au repos), par électrocardiogramme (ECG) ou pouls.
    • Incapacité à déterminer l'intervalle QTcF sur l'ECG (c'est-à-dire : illisible ou non interprétable) ou QTcF > 460 msec pour les femmes (en utilisant la correction de Fridericia). Tous déterminés par un ECG de dépistage.
11. Diathèse hémorragique (c.-à-d. coagulation intravasculaire disséminée [CIVD], déficit en facteur de coagulation) ou traitement anticoagulant à long terme (> 6 mois), autre que le traitement antiplaquettaire et les dérivés coumariniques à faible dose, à condition que le rapport international normalisé (INR) soit inférieur à 1.5.
12. Antécédents de maladie intestinale cliniquement significative, y compris fistule abdominale ou perforation gastro-intestinale.
13. Difficultés à avaler les comprimés, maladie du syndrome de malabsorption affectant de manière significative la fonction gastro-intestinale, résection de l'estomac ou de l'intestin grêle, ou maladie inflammatoire active de l'intestin (par exemple, maladies ulcéreuses).

14. Hypersensibilité connue au trastuzumab, à l'alpelisib ou au fulvestrant ou à l'un de leurs excipients. En cas d'hypersensibilité connue à la vinorelbine, à la capécitabine, à l'éribuline ou à l'un de leurs excipients, le patient sera éligible tant que le choix de l'investigateur évite ce médicament dans le groupe témoin.

    En cas d'hypersensibilité connue aux trois cytostatiques (vinorelbine, capécitabine et éribuline), le patient ne sera pas éligible.

15. Sérologie positive connue pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active pour l'hépatite B ou l'hépatite C.
16. Autre affection médicale ou psychiatrique aiguë ou chronique grave ou anomalie de laboratoire pouvant augmenter le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du traitement à l'étude ou pouvant interférer avec l'interprétation des résultats de l'étude et, de l'avis de l'investigateur, rendrait le patient inapproprié pour l'entrée dans cette étude.
17. Patients atteints d'une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuellement documentée (la tomodensitométrie [TDM] thoracique effectuée lors du dépistage aux fins d'évaluation de la tumeur doit être examinée pour confirmer qu'il n'y a pas de complications pulmonaires pertinentes présentes).
18. Patient atteint d'une maladie du foie avec un score de Child Pugh B ou C.
19. Patient ayant des antécédents de pancréatite aiguë dans l'année suivant le dépistage ou des antécédents médicaux de pancréatite chronique.
20. Le patient a des antécédents de syndrome de Steven-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (TEN).
21. La patiente allaite (allaite) ou est enceinte, comme confirmé par un test sérique positif de gonadotrophine chorionique humaine (hCG) avant le début du traitement de l'étude.

22. La patiente est une femme en âge de procréer ou partenaire d'une femme en âge de procréer, sauf accord pour rester abstinent ou utiliser des méthodes contraceptives non hormonales simples ou combinées entraînant un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant au moins 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude, sauf pour les patientes recevant du fulvestrant pour lesquelles cette période doit être d'au moins 2 ans.

    • L'abstinence n'est acceptable que si elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient.
    • L'abstinence périodique (par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.
    • Des exemples de méthodes contraceptives non hormonales avec un taux d'échec < 1 % par an incluent la ligature des trompes, la stérilisation masculine (seulement s'il est le seul partenaire et a été effectuée au moins 6 mois avant le dépistage) et certains dispositifs intra-utérins.
    • Alternativement, deux méthodes (par exemple, deux méthodes de barrière telles qu'un préservatif et une cape cervicale) peuvent être combinées pour atteindre un taux d'échec < 1 % par an. Les méthodes barrières doivent toujours être complétées par l'utilisation d'un spermicide.
    • Les participants masculins ne doivent pas donner de sperme pendant l'étude et jusqu'à la période spécifiée ci-dessus.