Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant vs Trastuzumab + CT en pacientes con cáncer de mama avanzado HER2+ mutado en PIK3CA previamente tratado (ALPHABET) (ALPHABET)

Criterios de inclusión:

Los pacientes son elegibles para ser inscritos para la aleatorización en el estudio solo si cumplen con todos los siguientes criterios:

1. Consentimiento informado por escrito antes de cualquier procedimiento específico del estudio, que muestre la voluntad del paciente de cumplir con todos los procedimientos del estudio.
2. Estado HER2+ documentado basado en la determinación del laboratorio local, preferiblemente en la muestra de tumor FFPE disponible más reciente, y de acuerdo con las pautas internacionales de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO)/Colegio de Patólogos Estadounidenses (CAP) válidas en el momento del ensayo.
3. Estado de HR documentado basado en el laboratorio local, preferiblemente en la muestra de tumor FFPE disponible más reciente, y de acuerdo con las pautas internacionales de ASCO/CAP válidas en el momento del ensayo. En caso de discordancia en el estado de FC por diferentes biopsias, se considerará la más reciente. HR+ se definirá como ≥1% de células positivas por inmunohistoquímica para Receptor de Estrógeno (ER) y/o Receptor de Progesterona (PgR). HR- se definirá como <1% de células positivas por inmunohistoquímica tanto para ER como para PgR. Teniendo en cuenta que hay datos limitados sobre el beneficio de la terapia endocrina para cánceres con 1% a 10% de células que se tiñen con ER positivo, para el propósito de este estudio, los pacientes con expresión de ER y PgR entre 1 y 10% (considerado como HR bajo por el las pautas más recientes de ASCO/CAP) serán elegibles para su inclusión en la cohorte de recursos humanos.
4. Pacientes con una mutación tumoral PIK3CA en la determinación del laboratorio central, preferiblemente en la muestra de tumor FFPE disponible más reciente.
5. Al menos 1 pero no más de 4 líneas previas de terapia basada en anti-HER2 para el cáncer de mama metastásico (MBC). La terapia de mantenimiento no contará como una línea adicional de terapia.
6. Al menos 1 línea previa de trastuzumab en el entorno metastásico, o en el entorno (neo)adyuvante (siempre que el paciente haya recaído durante la terapia o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del trastuzumab adyuvante).
7. La terapia previa con T-DM1 es obligatoria. Los pacientes con enfermedad residual después de la terapia neoadyuvante y tratados con T-DM1 adyuvante podrán ingresar al estudio.
8. El paciente femenino o masculino tiene al menos 18 años de edad.
9. Estado de rendimiento del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0-1.

10. Los pacientes pueden ser hombres o mujeres premenopáusicas/perimenopáusicas o posmenopáusicas.

    En la cohorte HR+, los hombres y las mujeres que no son posmenopáusicas deben haber recibido un agonista de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) (p. goserelina o leuprorelina) durante al menos 28 días antes de comenzar el tratamiento del estudio.

    El estado premenopáusico se define como:

    • El último período menstrual ocurrió en los últimos 12 meses, o
    • Si toma tamoxifeno: el último período menstrual ocurrió en los últimos 14 días, el estradiol en plasma es ≥ 10 pg/mL y la hormona estimulante del folículo (FSH) ≤ 40 UI/l o en el rango premenopáusico, según la definición del laboratorio local, o
    • En caso de amenorrea inducida por la terapia: el estradiol plasmático es ≥ 10 pg/mL y FSH ≤ 40 UI/l o en el rango premenopáusico, según la definición del laboratorio local.

    El estado posmenopáusico se define como:

    - Amenorrea natural (espontánea) que dura más de 12 meses y una edad de 49 a 59 años y/o antecedentes de síntomas vasomotores (p. ej., sofocos) en ausencia de otra justificación médica, o Niveles de estradiol en plasma ≤ 20 pg/mL y hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 40 UI/l o en el rango posmenopáusico, según la definición del laboratorio local, o Ovariectomía bilateral quirúrgica.

    El estado perimenopáusico se define como ni premenopáusico ni posmenopáusico.

11. Enfermedad medible o al menos una lesión ósea evaluable, lítica o mixta (lítica+blástica), que no haya sido irradiada previamente y sea evaluable mediante tomografía computarizada (TC)/resonancia magnética (RM) en ausencia de enfermedad medible según RECIST 1.1 criterios.
12. Esperanza de vida ≥ 12 semanas.

13. Función adecuada de órganos y médula definida como sigue:

    • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    • Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    • Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
    • Calcio (corregido por albúmina sérica) y magnesio dentro de los límites normales o ≤ grado 1 según NCI-CTCAE versión 5.0 si el investigador los considera clínicamente no significativos.
    • Creatinina <1,5 x límite superior de lo normal (LSN) o aclaramiento de creatinina ≥ 35 ml/min utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault (si la creatinina es ≥1,5 LSN).
    • Bilirrubina total < 2 x ULN (cualquier bilirrubina elevada debe ser asintomática en el momento de la inscripción), excepto para los pacientes con síndrome de Gilbert, que solo pueden incluirse si la bilirrubina total es ≤ 3,0 x ULN o la bilirrubina directa ≤ 1,5 x ULN.
    • Potasio dentro de los límites normales, o corregido con suplementos.
    • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3,0 x LSN.

    Si el paciente tiene metástasis en el hígado, AST y ALT ≤ 5,0 x LSN (los valores elevados de AST o AST deben permanecer estables durante 2 semanas, sin evidencia de obstrucción biliar por imagen).

    • Amilasa sérica en ayunas ≤ 2,0 x LSN.
    • Lipasa sérica en ayunas ≤ LSN.
    • Glucosa plasmática en ayunas (FPG) < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) y hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 6,5%.
14. Resolución de todos los efectos tóxicos agudos de tratamientos anticancerígenos o procedimientos quirúrgicos previos a NCI-CTCAE versión 5.0 grado ≤ 1 (excepto alopecia u otras toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador).
15. Función cardíaca adecuada definida por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) de ≥ 50 % medida por ecocardiografía o exploraciones de adquisición multi-gated (MUGA).

Criterio de exclusión:

Los pacientes serán excluidos del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios:

1. Haber recibido más de 4 líneas anteriores de terapia basada en anti-HER2 para CMM o fulvestrant anterior.
2. Enfermedad visceral sintomática o cualquier carga de enfermedad que haga que el paciente no sea elegible para la terapia experimental según el mejor criterio del investigador.
3. Metástasis sintomáticas del sistema nervioso central (SNC). Sin embargo, los pacientes con metástasis del SNC que han sido tratados adecuadamente, están asintomáticos y no requieren corticosteroides o medicamentos antiepilépticos son elegibles.
4. Presencia de carcinomatosis leptomeníngea.
5. Neoplasia maligna invasiva en el momento de la inscripción o diagnóstico previo de una neoplasia maligna extirpada por completo dentro de los 3 años anteriores a la aleatorización, excepto para el tratamiento adecuado (incluida la extirpación quirúrgica completa) del cáncer de endometrio en estadio I grado 1 de la Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO), basal o carcinoma de células escamosas de la piel, cáncer de tiroides limitado a la glándula tiroides, carcinoma in situ del cuello uterino y cáncer de vejiga en etapa temprana de grado 1-2 definido como T1 o menos, sin afectación ganglionar (N0).
6. Pacientes con diagnóstico establecido de diabetes mellitus tipo I o tipo II no controlada (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] o HbA1c ≥ 6,5 %), o antecedentes de diabetes gestacional (según las guías del ACOG) o corticoides documentados diabetes mellitus inducida.
7. Tratamiento previo con cualquier inhibidor de mTOR, AKT o PI3K.

8. Pacientes tratados en los últimos 7 días antes del inicio del tratamiento con:

   • Fármacos que son inductores fuertes de CYP3A4.
   • Medicamentos que son inhibidores de BCRP (Proteína de Resistencia al Cáncer de Mama).

9. Pacientes que recibieron antes de la aleatorización:

   • Cualquier agente en investigación dentro de las 4 semanas.
   • Quimioterapia dentro de un período de tiempo más corto que la duración del ciclo utilizado para ese tratamiento (p. < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina o < 1 semana para quimioterapia semanal).
   • Terapia biológica (p. ej., anticuerpos): hasta 4 semanas antes de comenzar el tratamiento del estudio.
   • Terapia endocrina: tamoxifeno o inhibidor de la aromatasa (AI) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
   • Corticosteroides en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Nota: los siguientes usos de corticosteroides están permitidos en cualquier momento: dosis únicas, aplicaciones tópicas (p. ej., para erupciones cutáneas), aerosoles inhalados (p. ej., para enfermedades obstructivas de las vías respiratorias), colirios o inyecciones locales (p. ej., intraarticulares).
   • Radioterapia dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (todos los efectos tóxicos agudos deben resolverse a grado <1 de la versión 5.0 de NCI-CTCAE, excepto las toxicidades que no se consideren un riesgo de seguridad para el paciente a discreción del investigador). Los pacientes que recibieron radioterapia previa en >25 % de la médula ósea no son elegibles independientemente de cuándo se administró.
   • Cirugía mayor u otra terapia contra el cáncer no especificada previamente dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio (todos los efectos tóxicos agudos, incluida la neurotoxicidad periférica, deben resolverse al grado ≤ 1 de la versión 5.0 de NCI-CTCAE, excepto las toxicidades que no se consideran un riesgo de seguridad para el paciente a criterio del investigador).

10. El paciente tiene una enfermedad cardíaca no controlada clínicamente significativa y/o eventos cardíacos recientes, incluidos cualquiera de los siguientes:

    • Antecedentes de angina de pecho, injerto de derivación de arteria coronaria (CABG), pericarditis sintomática o infarto de miocardio dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización.
    • Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva documentada (clasificación funcional III-IV de la New York Heart Association).
    • Arritmias cardíacas clínicamente significativas (p. ej., taquicardia ventricular), bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo AV de alto grado (p. ej., bloqueo bifascicular, Mobitz tipo II y bloqueo AV de tercer grado sin marcapasos).
    • Hipertensión no controlada definida por una Presión Arterial Sistólica ≥ 160 mmHg y/o Presión Arterial Diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, con o sin medicación antihipertensiva. Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes de la selección.
    • Síndrome de QT prolongado, antecedentes familiares de muerte súbita idiopática o síndrome de QT prolongado congénito, o fórmula de corrección de Federica QT (QTcF) > 470 mseg.
    • Bradicardia (frecuencia cardíaca < 50 en reposo), por electrocardiograma (ECG) o pulso.
    • Incapacidad para determinar el intervalo QTcF en el ECG (es decir, ilegible o no interpretable) o QTcF > 460 mseg para mujeres (usando la corrección de Fridericia). Todo según lo determinado por el ECG de detección.
11. Diátesis hemorrágica (es decir, coagulación intravascular diseminada [CID], deficiencia de factor de coagulación) o terapia anticoagulante a largo plazo (> 6 meses), distinta de la terapia antiplaquetaria y derivados de la cumarina en dosis bajas, siempre que la razón internacional normalizada (INR) sea inferior a 1.5.
12. Antecedentes de enfermedad intestinal clínicamente significativa, incluida fístula abdominal o perforación gastrointestinal.
13. Dificultades para tragar tabletas, enfermedad del síndrome de malabsorción que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o del intestino delgado, o enfermedad inflamatoria intestinal activa (p. ej., enfermedades ulcerativas).

14. Hipersensibilidad conocida a trastuzumab, alpelisib o fulvestrant o a alguno de sus excipientes. Si se conoce hipersensibilidad a vinorelbina, capecitabina, eribulina o cualquiera de sus excipientes, el paciente será elegible siempre que la elección del investigador evite ese fármaco en el brazo de control.

    Si se conoce hipersensibilidad a los tres citostáticos (vinorelbina, capecitabina y eribulina), el paciente no será elegible.

15. Serología positiva conocida para el Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH), o infección activa para hepatitis B o hepatitis C.
16. Otra afección médica o psiquiátrica aguda o crónica grave o anormalidad de laboratorio que pueda aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que pueda interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, a juicio del investigador, haría que el paciente no sea apto para participar en este estudio.
17. Pacientes con neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actualmente documentada (se debe revisar la tomografía computarizada [TC] de tórax realizada en la selección con el fin de evaluar el tumor para confirmar que no hay complicaciones pulmonares relevantes presentes).
18. Paciente con enfermedad hepática con Child Pugh score B o C.
19. Paciente con antecedentes de pancreatitis aguda en el año anterior a la selección o antecedentes médicos de pancreatitis crónica.
20. El paciente tiene antecedentes de síndrome de Steven-Johnson (SJS) o necrólisis epidérmica tóxica (TEN).
21. La paciente está amamantando (lactando) o está embarazada según lo confirmado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana (hCG) en suero antes de iniciar el tratamiento del estudio.

22. La paciente es una mujer en edad fértil o la pareja de una mujer en edad fértil, a menos que se acepte permanecer abstinente o usar métodos anticonceptivos no hormonales únicos o combinados que resulten en una tasa de falla de < 1% por año durante el período de tratamiento y durante al menos 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio, excepto para los pacientes que reciben fulvestrant en los que este período debe ser de al menos 2 años.

    • La abstinencia solo es aceptable si está en consonancia con el estilo de vida preferido y habitual del paciente.
    • La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posteriores a la ovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos aceptables.
    • Ejemplos de métodos anticonceptivos no hormonales con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas, la esterilización masculina (solo si él es la única pareja y se ha realizado al menos 6 meses antes de la selección) y ciertos dispositivos intrauterinos.
    • Alternativamente, se pueden combinar dos métodos (p. ej., dos métodos de barrera, como un condón y un capuchón cervical) para lograr una tasa de fracaso de <1% por año. Los métodos de barrera siempre deben complementarse con el uso de un espermicida.
    • Los participantes masculinos no deben donar esperma durante el estudio y hasta el período de tiempo especificado anteriormente.