Trastuzumabe + ALpelisibe +/- Fulvestranto vs Trastuzumabe + CT em pacientes com câncer de mama avançado HER2+ previamente tratado com mutação PIK3CA (ALPHABET) (ALPHABET)
Um estudo randomizado de fase III de Trastuzumabe + ALpelisibe +/- Fulvestrante versus Trastuzumabe + Quimioterapia em pacientes com câncer de mama avançado HER2+ previamente tratado com mutação PIK3CA. "Estudo do ALFABETO".
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
Este é um ensaio clínico randomizado de fase III, internacional, multicêntrico, aberto e controlado em pacientes com câncer de mama avançado (ABC) HER2+ portadores da mutação PIK3CA.
Aproximadamente 300 pacientes (144 na coorte HR- e 156 na coorte HR+) serão inscritos.
A triagem central de mutações de PIK3CA na amostra de tumor fixada em formalina embebida em parafina (FFPE) disponível mais recente é necessária para fins de elegibilidade. Os investigadores serão encorajados a enviar o tecido tumoral mais recente, preferencialmente de uma lesão metastática. No entanto, se isso não for possível, amostras de tecido arquivadas de tumor primário ou lesão metastática serão aceitáveis. A triagem local do status de HR e HER2 é necessária (embora haja uma confirmação central feita retrospectivamente).
Uma vez concluído o processo de triagem (localmente em cada local e no laboratório central), os pacientes totalmente elegíveis serão randomizados de forma 1:1 para o braço de controle com trastuzumabe mais quimioterapia (CT) ou para o braço experimental com trastuzumabe + alpelisibe +/- fulvestrant (dependendo do estado HR). As duas coortes de pacientes definidas de acordo com o status de RH serão randomizadas separadamente, com randomização em cada coorte estratificada por tratamento anterior com pertuzumabe (sim vs não) e número de linhas de terapia anti-HER2 anteriores para MBC (≤2 vs >2).
Em ambas as coortes, os pacientes continuarão a receber o tratamento designado até a progressão objetiva da doença, deterioração sintomática, toxicidade inaceitável, morte ou retirada do consentimento, o que ocorrer primeiro.
Após a progressão objetiva da doença, os pacientes em ambos os braços de tratamento serão acompanhados até a morte ou retirada do consentimento.
A fim de realizar a análise exploratória de biomarcadores, amostras de sangue pré-tratamento e sequenciais de sangue (no início, na semana 9, no final do tratamento [EOT] e na doença progressiva [PD]) serão obtidas. Adicionalmente, serão coletadas amostras de sangue de aproximadamente 100 pacientes (50 HR+ e 50 HR-) triados e sem mutação PIK3CA.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 3
Contactos e Locais
Locais de estudo
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A Coruña, Espanha
- Complexo Hospitalario Universitario A Coruña
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A Coruña, Espanha
- Centro Oncoloxico de Galicia
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A Coruña, Espanha
- Hospital Clínico Universitario de Santiago CHUS
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Albacete, Espanha
- Complejo Hospitalario Universitario de Albacete
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Alicante, Espanha
- Hospital General Universitario de Alicante
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Badajoz, Espanha
- Hospital Universitario de Badajoz
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Badalona, Espanha
- ICO Badalona - Hospital Universitario Germans Trias i Pujol
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Barcelona, Espanha
- Hospital Clinic de Barcelona
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Barcelona, Espanha
- Hospital Del Mar
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Barcelona, Espanha
- Hospital de La Santa Creu i Sant Pau
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Bilbao, Espanha
- Hospital Universitario de Cruces
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Bilbao, Espanha, 48013
- Hospital Universitario Basurto
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Bilbao, Espanha
- Hospital Galdakao-Usansolo
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Cadiz, Espanha
- Hospital Universitario Puerta del Mar
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Cáceres, Espanha
- Hospital San Pedro De Alcantara
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Donostia / San Sebastian, Espanha
- Hospital Universitario Donostia
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Elche, Espanha
- Hospital General Universitario de Elche
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Girona, Espanha
- ICO de Girona - Hospital Josep Trueta
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Granada, Espanha
- Hospital Universitario Virgen de las Nieves
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Granada, Espanha
- Hospital Universitario Clínico San Cecilio
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Huelva, Espanha
- Hospital Universitario Juan Ramón Jiménez
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Jaén, Espanha
- Hospital Universitario de Jaén
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Jerez de la Frontera, Espanha
- Hospital Universitario de Jerez de la Frontera
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Lleida, Espanha
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Lleida
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Lugo, Espanha
- Hospital Universitario Lucus Augusti
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Madrid, Espanha
- Hospital General Universitario Gregorio Marañón
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Madrid, Espanha, 28040
- Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz
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Madrid, Espanha
- Hospital Clinico San Carlos
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Ramon y Cajal
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario de Fuenlabrada
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario Severo Ochoa
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Madrid, Espanha
- Hospital Universitario HM Sanchinarro - CIOCC Clara Campal
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Manresa, Espanha
- Althaia Xarxa Assistencial de Manresa
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Mataró, Espanha
- Hospital de Mataró
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Murcia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario Virgen de la Arrixaca
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Málaga, Espanha
- Hospital Universitario Regional de Málaga
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Palma de Mallorca, Espanha
- Hospital Universitario Son Espases
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Palma de Mallorca, Espanha
- Hospital Universitario Son Llàtzer
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Pamplona, Espanha
- Complejo Hospitalario de Navarra
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Sabadell, Espanha
- Corporacio Sanitaria Parc Tauli
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Santa Cruz de Tenerife, Espanha
- Hospital Universitario de Canarias
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Santa Cruz de Tenerife, Espanha
- Hospital Universitario Nuestra Señora de la Candelaria
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Seville, Espanha
- Hospital Universitario Virgen Macarena
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Seville, Espanha
- Hospital Universitario Virgen del Rocío
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Seville, Espanha
- Hospital Universitario Virgen de Valme
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Tarragona, Espanha
- Hospital Universitario Sant Joan de Reus
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Terrassa, Espanha
- Hospital de Terrassa - Consorci Sanitari de Terrassa
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Toledo, Espanha
- Hospital Virgen de la Salud
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Valencia, Espanha
- Hospital Clínico Universitario de Valencia
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Valencia, Espanha
- Consorcio Hospital General Universitario de Valencia
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Valencia, Espanha
- Hospital Universitario Arnau de Vilanova de Valencia
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Zamora, Espanha
- Hospital Provincial de Zamora (Complejo Asistencial de Zamora)
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Zaragoza, Espanha
- Hospital Universitario Miguel Servet
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Chambray-lès-Tours, França
- Centre d'Oncologie et Radiothérapie 37
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Clermont-Ferrand, França
- Centre Jean Perrin
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Dijon, França
- Centre Régional De Lutte Contre Le Cancer Georges-François Leclerc
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Limoges, França
- Centre hospitalier universitaire à Limoges
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Paris, França
- Institut Curie Hospital
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Poitiers, França
- Centre Hospitalier Universitaire de Poitiers
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Saint-Cloud, França, 92210
- Institute Curie - Site Saint-Cloud
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Amersfoort, Holanda
- Meander Medisch Centrum
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Goes, Holanda
- Adrz Medisch Centrum
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Groningen, Holanda
- Martini Ziekenhuis
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Maastricht, Holanda
- Maastricht UMC
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Terneuzen, Holanda
- Zorgsaam Ziekenhuis
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The Hague, Holanda
- HagaZiekenhuis
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Utrecht, Holanda
- Diakonessenhuis Utrecht
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Venlo, Holanda
- VieCuri Medisch Centrum
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Gelderland
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Nijmegen, Gelderland, Holanda, 6525 GA
- Radboud Medical Center
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Alessandria, Itália
- A.O. "SS Antonio e Biagio e Cesare Arrigo"
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Ancona, Itália
- Clinica Oncologica, AOU Riuniti
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Bolzano, Itália
- Ospedale di Bolzano Azienda Sanitaria Alto Adige
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Castellanza, Itália
- Ospedale MultiMedica Castellanza
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Catania, Itália
- Cannizzaro Hospital
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Cremona, Itália
- ASST Cremona
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Florence, Itália
- Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi, University of Florence
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Genoa, Itália
- IRCCS Policlinico San Martino
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Legnago, Itália
- Mater Salutis Hospital
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Mantova, Itália
- ASST-Mantova- Hospital Carlo Poma
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Meldola, Itália
- Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori
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Milan, Itália
- IRCCS Ospedale San Raffaele
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Milan, Itália
- IEO - Istituto Europeo di Oncologia
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Monselice, Itália
- Ospedali Riuniti Monselice Padova
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Novara, Itália
- AOU Maggiore della Carita
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Palermo, Itália
- Casa di Cura La Maddalena S.P.A.
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Parma, Itália
- Azienda Ospedaliero-Universitaria di Parma
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Pavia, Itália
- Istituti Clinici Scientifici Maugeri SpA-SB
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Rimini, Itália
- AUSL Romagna/Oncology Department
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Roma, Itália
- Policlinico Umberto I
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Roma, Itália
- Istituti Fisioterapici ospitaliersi - IFO - Istituti Regina Elena
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Sassuolo, Itália
- UOSD AUSL Modena
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Trento, Itália
- Santa Chiara Hospital
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Turin, Itália
- Sant'Anna Hospital - Città della salute e della scienza
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Udine, Itália
- Department of Oncology, ASUFC, PO Sm Misericordia
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Aarau, Suíça
- Tumor Zentrum Aarau
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Bern, Suíça
- Inselspital, Universitätsspital Bern
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Fribourg, Suíça
- Centre du Sein Fribourg
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Innsbruck, Áustria
- Medizinische Universität Innsbruck - Univ.Klinik f. Frauenheilkunde Innsbruck
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Leoben, Áustria
- LKH Hochsteiermark - Leoben
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Linz, Áustria
- Ordensklinikum Linz GmbH - BHS
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Pölten, Áustria
- Universitätsklinikum St. Pölten
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Steyr, Áustria
- Pyhrn - Eisenwurzen Klinikum Steyr
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Vienna, Áustria
- Klinik Ottakring
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Vienna, Áustria
- Klinik Hietzing Wien
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Vienna, Áustria
- Medizinische Universität Wien - Univ.klinikum AKH Wien
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critério de inclusão:
Os pacientes são elegíveis para serem incluídos para randomização no estudo somente se atenderem a todos os seguintes critérios:
- Consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento específico do estudo, mostrando a disposição do paciente em cumprir todos os procedimentos do estudo.
- Status HER2+ documentado com base na determinação laboratorial local, preferencialmente na amostra de tumor FFPE mais recente disponível e de acordo com as diretrizes internacionais da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) válidas no momento do ensaio.
- Status de RH documentado com base no laboratório local, preferencialmente na amostra de tumor FFPE mais recente disponível e de acordo com as diretrizes internacionais ASCO/CAP válidas no momento do ensaio. Em caso de discordância no estado de RH por diferentes biópsias, consideraremos a mais recente. HR+ será definido como ≥1% de células positivas por imuno-histoquímica para Receptor de Estrogênio (ER) e/ou Receptor de Progesterona (PgR). HR- será definido como <1% de células positivas por imuno-histoquímica para ER e PgR. Considerando que há dados limitados sobre o benefício da terapia endócrina para cânceres com 1% a 10% de células com coloração de ER positivo, para o propósito deste estudo, pacientes com expressão de ER e PgR entre 1 e 10% (considerado como FC baixo pelo diretrizes ASCO/CAP mais recentes) serão elegíveis para inclusão na coorte HR.
- Pacientes com uma mutação tumoral PIK3CA na determinação do laboratório central, de preferência na amostra de tumor FFPE mais recente disponível.
- Pelo menos 1, mas não mais do que 4 linhas anteriores de terapia baseada em anti-HER2 para câncer de mama metastático (MBC). A terapia de manutenção não contará como uma linha adicional de terapia.
- Pelo menos 1 linha anterior de trastuzumabe no cenário metastático ou no cenário (neo)adjuvante (desde que o paciente recaísse durante a terapia ou dentro de 6 meses após a conclusão do trastuzumabe adjuvante).
- A terapia prévia com T-DM1 é obrigatória. Pacientes com doença residual após terapia neoadjuvante e tratados com T-DM1 adjuvante poderão entrar no estudo.
- O paciente do sexo feminino ou masculino tem pelo menos 18 anos de idade.
- Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.
Os pacientes podem ser homens ou mulheres na pré-menopausa/perimenopausa ou na pós-menopausa.
Na coorte HR+, homens e mulheres que não estão na pós-menopausa devem ter tomado um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (p. goserelina ou leuprorrelina) por pelo menos 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo.
O estado de pré-menopausa é definido como:
- A última menstruação ocorreu nos últimos 12 meses, ou
- Se em uso de tamoxifeno: última menstruação ocorreu nos últimos 14 dias, estradiol plasmático é ≥ 10 pg/mL e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≤ 40 UI/l ou na faixa da pré-menopausa, de acordo com a definição do laboratório local, ou
- Em caso de amenorréia induzida por terapia: estradiol plasmático é ≥ 10 pg/mL e FSH ≤ 40 UI/l ou na faixa pré-menopáusica, de acordo com a definição do laboratório local.
O estado pós-menopausa é definido como:
- Amenorreia natural (espontânea) com duração superior a 12 meses e idade de 49 a 59 anos e/ou história de sintomas vasomotores (por exemplo, afrontamentos) na ausência de outra justificação médica, ou Níveis de estradiol plasmático ≤ 20 pg/mL e hormônio folículo-estimulante (FSH) ≥ 40 UI/l ou na faixa pós-menopausa, de acordo com a definição do laboratório local, ou ooforectomia bilateral cirúrgica.
O status da perimenopausa é definido como nem pré-menopausa nem pós-menopausa.
- Doença mensurável ou pelo menos uma lesão óssea avaliável, lítica ou mista (lítica+blástica), que não foi previamente irradiada e é avaliável por tomografia computadorizada (TC)/ressonância magnética (MRI) na ausência de doença mensurável de acordo com RECIST 1.1 critérios.
- Expectativa de vida ≥ 12 semanas.
Função adequada de órgãos e medulas definida da seguinte forma:
- Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
- Plaquetas ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
- Hemoglobina ≥ 9g/dL (90g/L).
- Cálcio (corrigido para albumina sérica) e magnésio dentro dos limites normais ou ≤ grau 1 de acordo com NCI-CTCAE versão 5.0 se julgado clinicamente não significativo pelo investigador.
- Creatinina <1,5 x limite superior do normal (LSN) ou depuração da creatinina ≥ 35 mL/min usando a fórmula de Cockcroft-Gault (se a creatinina for ≥1,5 LSN).
- Bilirrubina total < 2 x LSN (qualquer bilirrubina elevada deve ser assintomática na inscrição), exceto para pacientes com síndrome de Gilbert que só podem ser incluídos se a bilirrubina total for ≤ 3,0 x LSN ou bilirrubina direta ≤ 1,5 x LSN.
- Potássio dentro dos limites normais ou corrigido com suplementos.
- Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x LSN.
Se o paciente tiver metástase hepática, AST e ALT ≤ 5,0 x LSN (os valores elevados de AST ou AST devem permanecer estáveis por 2 semanas, sem evidência de obstrução biliar por imagem).
- Amilase sérica em jejum ≤ 2,0 x LSN.
- Lipase sérica em jejum ≤ LSN.
- Glicose plasmática em jejum (FPG) < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) e hemoglobina glicosilada (HbA1c) < 6,5%.
- Resolução de todos os efeitos tóxicos agudos de terapia anticancerígena anterior ou procedimentos cirúrgicos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau ≤ 1 (exceto alopecia ou outras toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
- Função cardíaca adequada conforme definida pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) de ≥ 50% medida por ecocardiografia ou varreduras de aquisição multi-gated (MUGA).
Critério de exclusão:
Os pacientes serão excluídos do estudo se atenderem a qualquer um dos seguintes critérios:
- Recebeu mais de 4 linhas anteriores de terapia baseada em anti-HER2 para MBC ou fulvestrant anterior.
- Doença visceral sintomática ou qualquer carga de doença que torne o paciente inelegível para terapia experimental de acordo com o melhor julgamento do investigador.
- Metástases sintomáticas do sistema nervoso central (SNC). No entanto, pacientes com metástases no SNC que foram adequadamente tratados, são assintomáticos e não necessitam de corticosteróide ou medicação antiepiléptica são elegíveis.
- Presença de carcinomatose leptomeníngea.
- Malignidade invasiva no momento da inscrição ou diagnóstico prévio de uma malignidade completamente removida dentro de 3 anos antes da randomização, exceto para câncer de endométrio de estágio I grau 1 adequadamente tratado (incluindo remoção cirúrgica completa) da Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO) carcinoma de células escamosas da pele, câncer de tireoide limitado à glândula tireoide, carcinoma in situ do colo do útero e câncer de bexiga em estágio inicial de grau 1-2 definido como T1 ou menos, sem envolvimento nodal (N0).
- Pacientes com diagnóstico estabelecido de diabetes mellitus tipo I ou tipo II não controlado (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] ou HbA1c ≥ 6,5%), ou história de diabetes gestacional (de acordo com as diretrizes do ACOG) ou uso de esteroides documentado diabetes melito induzido.
- Tratamento prévio com qualquer inibidor de mTOR, AKT ou PI3K.
Doentes tratados nos últimos 7 dias antes do início do tratamento com:
- Medicamentos que são fortes indutores do CYP3A4.
- Drogas que são inibidoras de BCRP (Proteína de Resistência ao Câncer de Mama).
Pacientes que receberam antes da randomização:
- Qualquer agente experimental dentro de 4 semanas.
- Quimioterapia dentro de um período de tempo menor que a duração do ciclo usado para esse tratamento (por exemplo, < 3 semanas para fluorouracilo, doxorrubicina, epirrubicina ou < 1 semana para quimioterapia semanal).
- Terapia biológica (por exemplo, anticorpos): até 4 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
- Terapia endócrina: tamoxifeno ou inibidor de aromatase (IA) dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo.
- Corticosteróides dentro de 2 semanas antes de iniciar o tratamento do estudo. Nota: os seguintes usos de corticosteróides são permitidos a qualquer momento: doses únicas, aplicações tópicas (por exemplo, para erupções cutâneas), sprays inalados (por exemplo, para doenças obstrutivas das vias aéreas), colírios ou injeções locais (por exemplo, intra-articulares).
- Radioterapia dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo (todos os efeitos tóxicos agudos devem ser resolvidos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau <1, exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador). Pacientes que receberam radioterapia anterior em >25% da medula óssea não são elegíveis, independentemente de quando foi administrado.
- Cirurgia de grande porte ou outra terapia anticancerígena não especificada anteriormente dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo (todos os efeitos tóxicos agudos, incluindo neurotoxicidade periférica, devem ser resolvidos para NCI-CTCAE versão 5.0 grau ≤ 1, exceto toxicidades não consideradas um risco de segurança para o paciente a critério do investigador).
O paciente tem doença cardíaca não controlada clinicamente significativa e/ou eventos cardíacos recentes, incluindo qualquer um dos seguintes:
- História de angina pectoris, enxerto de revascularização do miocárdio (CABG), pericardite sintomática ou infarto do miocárdio dentro de 6 meses após a randomização.
- História de insuficiência cardíaca congestiva documentada (classificação funcional III-IV da New York Heart Association).
- Arritmias cardíacas clinicamente significativas (por exemplo, taquicardia ventricular), bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio AV de alto grau (por exemplo, bloqueio bifascicular, Mobitz tipo II e bloqueio AV de terceiro grau sem marca-passo).
- Hipertensão não controlada definida por pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100 mm Hg, com ou sem medicação anti-hipertensiva. É permitido iniciar ou ajustar a(s) medicação(ões) anti-hipertensiva(s) antes da triagem.
- Síndrome do QT longo, história familiar de morte súbita idiopática ou síndrome do QT longo congênito, ou fórmula de correção do QT Federica (QTcF) > 470 mseg.
- Bradicardia (frequência cardíaca < 50 em repouso), por eletrocardiograma (ECG) ou pulso.
- Incapacidade de determinar o intervalo QTcF no ECG (i.e.: ilegível ou não interpretável) ou QTcF > 460 ms para mulheres (usando a correção de Fridericia). Tudo conforme determinado por triagem de ECG.
- Diátese hemorrágica (ou seja, coagulação intravascular disseminada [DIC], deficiência do fator de coagulação) ou terapia anticoagulante de longo prazo (> 6 meses), exceto terapia antiplaquetária e derivados cumarínicos de baixa dose, desde que a Razão Normalizada Internacional (INR) seja inferior a 1.5.
- História de doença intestinal clinicamente significativa, incluindo fístula abdominal ou perfuração gastrointestinal.
- Dificuldades para engolir comprimidos, doença de síndrome de má absorção afetando significativamente a função gastrointestinal, ressecção do estômago ou intestino delgado ou doença inflamatória intestinal ativa (por exemplo, doenças ulcerativas).
Hipersensibilidade conhecida ao trastuzumabe, alpelisibe ou fulvestrant ou a qualquer um de seus excipientes. Em caso de hipersensibilidade conhecida a vinorelbina, capecitabina, eribulina ou qualquer um de seus excipientes, o paciente será elegível desde que a escolha do investigador evite esse medicamento no braço de controle.
Se hipersensibilidade conhecida a todos os três citostáticos (vinorelbina, capecitabina e eribulina), o paciente não será elegível.
- Sorologia positiva conhecida para Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), ou infecção ativa para hepatite B ou hepatite C.
- Outra condição médica ou psiquiátrica aguda ou crônica grave ou anormalidade laboratorial que pode aumentar o risco associado à participação no estudo ou administração do tratamento do estudo ou pode interferir na interpretação dos resultados do estudo e, no julgamento do investigador, tornar o paciente inadequado para entrada neste estudo.
- Pacientes com pneumonite/doença pulmonar intersticial atualmente documentada (a tomografia computadorizada [TC] do tórax realizada na triagem para fins de avaliação do tumor deve ser revisada para confirmar que não há complicações pulmonares relevantes presentes).
- Paciente com doença hepática com escore de Child Pugh B ou C.
- Paciente com história de pancreatite aguda dentro de 1 ano após a triagem ou história médica pregressa de pancreatite crônica.
- O paciente tem histórico de Síndrome de Steven-Johnson (SSJ) ou Necrólise Epidérmica Tóxica (NET).
- A paciente está amamentando (lactando) ou está grávida, conforme confirmado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana (hCG) no soro antes de iniciar o tratamento do estudo.
A paciente é uma mulher com potencial para engravidar ou parceira de uma mulher com potencial para engravidar, a menos que concorde em permanecer abstinente ou usar métodos contraceptivos não hormonais únicos ou combinados que resultem em uma taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por pelo menos 7 meses após a última dose do tratamento do estudo, exceto para pacientes recebendo fulvestranto em que esse período deve ser de pelo menos 2 anos.
- A abstinência só é aceitável se estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do paciente.
- Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.
- Exemplos de métodos anticoncepcionais não hormonais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura, esterilização masculina (somente se ele for o único parceiro e tiver sido realizada pelo menos 6 meses antes da triagem) e certos dispositivos intrauterinos.
- Alternativamente, dois métodos (por exemplo, dois métodos de barreira, como preservativo e capuz cervical) podem ser combinados para atingir uma taxa de falha de < 1% ao ano. Os métodos de barreira devem sempre ser complementados com o uso de um espermicida.
- Os participantes do sexo masculino não devem doar esperma durante o estudo e até o período de tempo especificado acima.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
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Experimental: Braço Experimental (Braço A) Coorte 1 (HER2+/FC-)
Trastuzumabe intravenoso (IV) ou subcutâneo (SC): 6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas), ou 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)*, ou 600 mg SC a cada 3 semanas. Alpelisibe 300 mg via oral uma vez ao dia. *Se estiver usando trastuzumabe IV, uma dose de ataque de 8 mg/kg (para o esquema de 3 semanas) ou 4 mg/kg (para o esquema semanal) é necessária se mais de 6 semanas se passaram desde a dose anterior de trastuzumabe. |
300 mg via oral uma vez ao dia.
Outros nomes:
6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas) ou dose de ataque de 4 mg/kg IV, seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)* ou 600 mg SC a cada 3 semanas. * Se estiver usando trastuzumabe IV, uma dose de ataque de 8 mg/kg (para o esquema de 3 semanas) ou 4 mg/kg (para o esquema semanal) é necessária se mais de 6 semanas se passaram desde a dose anterior de trastuzumabe.
Outros nomes:
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Experimental: Braço Experimental (Braço A) Coorte 2 (HER2+/HR+)
Trastuzumabe intravenoso (IV) ou subcutâneo (SC): 6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas), ou 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)*, ou 600 mg SC a cada 3 semanas. Alpelisibe 300 mg via oral uma vez ao dia. Fulvestranto 500 mg intramuscular a cada 4 semanas mais dose de ataque no dia 15 do ciclo 1. Homens e mulheres que não estão na pós-menopausa devem ter tomado um agonista do hormônio liberador de gonadotropina (GnRH) (p. goserelina ou leuprorrelina) por pelo menos 28 dias antes de iniciar o tratamento do estudo e deve continuar com esta terapia. *Se estiver usando trastuzumabe IV, uma dose de ataque de 8 mg/kg (para o esquema de 3 semanas) ou 4 mg/kg (para o esquema semanal) é necessária se mais de 6 semanas se passaram desde a dose anterior de trastuzumabe. |
300 mg via oral uma vez ao dia.
Outros nomes:
500 mg intramuscular a cada 4 semanas mais dose de ataque no dia 15 do ciclo 1.
Outros nomes:
6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas) ou dose de ataque de 4 mg/kg IV, seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)* ou 600 mg SC a cada 3 semanas. * Se estiver usando trastuzumabe IV, uma dose de ataque de 8 mg/kg (para o esquema de 3 semanas) ou 4 mg/kg (para o esquema semanal) é necessária se mais de 6 semanas se passaram desde a dose anterior de trastuzumabe.
Outros nomes:
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Comparador Ativo: Braço de controle (Braço B) Coortes 1 e 2
Trastuzumabe intravenoso (IV) ou subcutâneo (SC): 6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas), ou 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)*, ou 600 mg SC a cada 3 semanas. Quimioterapia (CT): vinorelbina, capecitabina ou eribulina (de acordo com a preferência do investigador):
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Oral (60 mg/m2) ou IV (25 ou 30 mg/m2 de acordo com a preferência do investigador) nos dias 1 e 8, a cada 3 semanas.
Outros nomes:
1250 ou 1000 mg/m2 (por preferência do investigador) duas vezes ao dia (BID) oral, 2 semanas sim, 1 semana sem, a cada 3 semanas.
Outros nomes:
1,23 mg/m2 IV nos dias 1 e 8, a cada 3 semanas.
Outros nomes:
6 mg/kg IV a cada 3 semanas (esquema de 3 semanas) ou dose de ataque de 4 mg/kg IV, seguida de 2 mg/kg IV semanalmente (esquema semanal)* ou 600 mg SC a cada 3 semanas. * Se estiver usando trastuzumabe IV, uma dose de ataque de 8 mg/kg (para o esquema de 3 semanas) ou 4 mg/kg (para o esquema semanal) é necessária se mais de 6 semanas se passaram desde a dose anterior de trastuzumabe.
Outros nomes:
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência Livre de Progressão (PFS)
Prazo: O acúmulo de eventos de PFS direcionados é estimado em 44 e 38 meses desde os primeiros pacientes randomizados, nas coortes HR- e HR+, respectivamente.
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Tempo desde a randomização até a progressão objetiva da doença com base na avaliação do investigador de acordo com os critérios de avaliação de resposta para tumores sólidos (RECIST) versão 1.1.,
ou morte por qualquer causa.
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O acúmulo de eventos de PFS direcionados é estimado em 44 e 38 meses desde os primeiros pacientes randomizados, nas coortes HR- e HR+, respectivamente.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Sobrevivência geral (OS)
Prazo: Aproximadamente 59 meses desde a inclusão do primeiro paciente.
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Tempo desde a randomização até a morte por qualquer causa.
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Aproximadamente 59 meses desde a inclusão do primeiro paciente.
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Resposta Objetiva (OU)
Prazo: Até a conclusão do estudo, uma média de 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Resposta completa ou parcial como a melhor resposta geral com base na avaliação do investigador de acordo com RECIST versão 1.1.
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Até a conclusão do estudo, uma média de 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Segurança e tolerabilidade
Prazo: Durante o período de tratamento do estudo ou dentro de 30 dias da última dose do tratamento do estudo.
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Os graus de eventos adversos (AEs) serão definidos pelos critérios de terminologia comum do National Cancer Institute para eventos adversos (NCI-CTCAE) versão 5.0.
Os termos AE serão codificados de acordo com o dicionário MedDRA.
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Durante o período de tratamento do estudo ou dentro de 30 dias da última dose do tratamento do estudo.
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Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo até a primeira terapia subsequente (TFST)
Prazo: Após progressão da doença ou toxicidade inaceitável até aproximadamente 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Tempo desde a randomização até o início da primeira linha subsequente de terapia sistêmica após a terapia em estudo ou morte por qualquer causa.
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Após progressão da doença ou toxicidade inaceitável até aproximadamente 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Tempo até a primeira interrupção subseqüente da terapia (TFSTC)
Prazo: Na finalização da primeira linha subsequente de terapia sistêmica após o tratamento do estudo estimado em aproximadamente 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Tempo desde a randomização até a cessação da primeira linha subsequente de terapia sistêmica por qualquer motivo (ou seja, progressão, toxicidade, morte por qualquer causa, etc.).
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Na finalização da primeira linha subsequente de terapia sistêmica após o tratamento do estudo estimado em aproximadamente 59 meses a partir da inclusão do primeiro paciente.
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Alteração na pontuação resumida do National Comprehensive Cancer Network - Functional- Breast Cancer Symptom Index-16 (NFBSI) desde o início até 9 semanas após a randomização
Prazo: Linha de base e 9 semanas após a randomização.
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NFBSI-16 é uma avaliação de 16 itens de sintomas relacionados à doença, efeitos colaterais do tratamento e função geral e bem-estar. O instrumento possui 3 subescalas: sintomas relacionados à doença (DRS) - 9 itens; efeitos colaterais do tratamento (TSE) - 4 itens; e função geral e bem-estar (F/WB) - 3 itens. Todos os itens têm um período recordatório de 7 dias e uma escala de resposta verbal descritiva de 5 pontos variando de 0 ("nada") a 4 ("muito"). As pontuações resumidas do NFBSI-16 variam de 0 a 64, com pontuações mais altas indicando menos sintomatologia e melhor qualidade de vida. A pontuação das pontuações de resumo e subescala será baseada no FACIT.org orientações de pontuação. Os pacientes devem preencher cada questionário de qualidade de vida em papel durante suas visitas na clínica e antes de fazer qualquer teste e qualquer discussão sobre seu estado de saúde com o pessoal de saúde no local. Uma avaliação longitudinal será usada para avaliar os efeitos diferenciais dos tratamentos randomizados na qualidade de vida dos pacientes |
Linha de base e 9 semanas após a randomização.
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Tempo para deterioração (TTD) na qualidade de vida.
Prazo: A qualidade de vida será avaliada no início do estudo; a cada 3 semanas até a semana 9 e depois a cada 6 semanas até a progressão e na visita pós-tratamento.
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Tempo desde a randomização até a primeira vez que a pontuação resumida do NFBSI-16 do paciente mostra uma diminuição ≥ 4 pontos desde a linha de base por pelo menos duas avaliações consecutivas, ou uma diminuição inicial da pontuação de ≥ 4 pontos seguida de morte antes do próximo ponto de avaliação.
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A qualidade de vida será avaliada no início do estudo; a cada 3 semanas até a semana 9 e depois a cada 6 semanas até a progressão e na visita pós-tratamento.
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Mutações de PIK3CA determinadas em amostras de tumor e sangue e sua correlação com variáveis de eficácia.
Prazo: No início do estudo, na semana 9, no final do tratamento [EOT] e na progressão da doença estimada até 9 meses.
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No início do estudo, na semana 9, no final do tratamento [EOT] e na progressão da doença estimada até 9 meses.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Investigadores
- Diretor de estudo: Study Director, H. Clínico Universitario Valencia. Valencia, Spain.
- Diretor de estudo: Study Director, Istituto Europeo di Oncologia. Milan, Italy.
- Diretor de estudo: Study Director, Princess Margaret Cancer Center. Toronto, Canada
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Estimado)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Estimado)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
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Palavras-chave
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