Trastuzumab + ALpelisib +/- Fulvestrant vs Trastuzumab + CT in pazienti con carcinoma mammario avanzato HER2+ trattato in precedenza con mutazione PIK3CA (ALPHABET) (ALPHABET)

Criterio di inclusione:

I pazienti possono essere arruolati per la randomizzazione nello studio solo se soddisfano tutti i seguenti criteri:

1. Consenso informato scritto prima di qualsiasi procedura di studio specifica, che dimostri la volontà del paziente di rispettare tutte le procedure di studio.
2. Stato HER2+ documentato basato sulla determinazione del laboratorio locale, preferibilmente sul più recente campione di tumore FFPE disponibile, e secondo le linee guida internazionali dell'American Society of ClinicalOncology (ASCO)/College of American Pathologists (CAP) valide al momento del test.
3. Stato delle risorse umane documentato basato sul laboratorio locale, preferibilmente sul più recente campione di tumore FFPE disponibile e secondo le linee guida internazionali ASCO/CAP valide al momento del test. In caso di discordanza nello stato delle risorse umane da diverse biopsie, prenderemo in considerazione quella più recente. HR+ sarà definito come ≥1% di cellule positive mediante immunoistochimica per il recettore degli estrogeni (ER) e/o il recettore del progesterone (PgR). HR- sarà definito come <1% di cellule positive mediante immunoistochimica sia per ER che per PgR. Considerando che ci sono dati limitati sul beneficio della terapia endocrina per tumori con dall'1% al 10% di cellule che presentano una colorazione ER positiva, ai fini di questo studio, i pazienti con espressione di ER e PgR tra l'1 e il 10% (considerati con HR bassa dal più recenti linee guida ASCO/CAP) potranno essere inclusi nella coorte HR.
4. Pazienti con una mutazione del tumore PIK3CA alla determinazione del laboratorio centrale, preferibilmente sul più recente campione di tumore FFPE disponibile.
5. Almeno 1 ma non più di 4 linee precedenti di terapia a base di anti-HER2 per carcinoma mammario metastatico (MBC). La terapia di mantenimento non conterà come linea aggiuntiva di terapia.
6. Almeno 1 precedente linea di trastuzumab nel setting metastatico o nel setting (neo)adiuvante (a condizione che il paziente abbia avuto una recidiva durante la terapia o entro 6 mesi dal completamento del trastuzumab adiuvante).
7. La precedente terapia con T-DM1 è obbligatoria. Saranno ammessi allo studio i pazienti con malattia residua dopo terapia neoadiuvante e trattati con T-DM1 adiuvante.
8. Il paziente di sesso femminile o maschile ha almeno 18 anni di età.
9. Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

10. I pazienti possono essere maschi o femmine in premenopausa/perimenopausa o postmenopausa.

    Nella coorte HR+, i maschi e le femmine che non sono in post-menopausa devono aver assunto un agonista dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) (ad es. goserelin o leuprorelin) per almeno 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

    Lo stato di premenopausa è definito come:

    • L'ultimo periodo mestruale si è verificato negli ultimi 12 mesi, o
    • Se in trattamento con tamoxifene: l'ultimo periodo mestruale si è verificato negli ultimi 14 giorni, l'estradiolo plasmatico è ≥ 10 pg/mL e l'ormone follicolo-stimolante (FSH) ≤ 40 UI/l o nel range premenopausale, secondo la definizione del laboratorio locale, o
    • In caso di amenorrea indotta dalla terapia: l'estradiolo plasmatico è ≥ 10 pg/mL e l'FSH ≤ 40 UI/l o nel range premenopausale, secondo la definizione del laboratorio locale.

    Lo stato postmenopausale è definito come:

    - Amenorrea naturale (spontanea) che dura più di 12 mesi ed età compresa tra 49 e 59 anni e/o anamnesi di sintomi vasomotori (ad es. vampate di calore) in assenza di altra giustificazione medica, o livelli di estradiolo plasmatico ≤ 20 pg/ml e ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 40 UI/l o nel range postmenopausale, secondo la definizione del laboratorio locale, o ovariectomia bilaterale chirurgica.

    Lo stato di perimenopausa non è definito come né premenopausa né postmenopausa.

11. Malattia misurabile o almeno una lesione ossea valutabile, litica o mista (litica+blastica), che non è stata precedentemente irradiata ed è valutabile mediante tomografia computerizzata (TC)/risonanza magnetica (MRI) in assenza di malattia misurabile secondo RECIST 1.1 criteri.
12. Aspettativa di vita ≥ 12 settimane.

13. Adeguata funzione degli organi e del midollo definita come segue:

    • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500/mm3 (1,5x109/L).
    • Piastrine ≥ 100.000/mm3 (100x109/L).
    • Emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L).
    • Calcio (corretto per l'albumina sierica) e magnesio entro limiti normali o ≤ grado 1 secondo NCI-CTCAE versione 5.0 se giudicato clinicamente non significativo dallo sperimentatore.
    • Creatinina <1,5 x limite superiore della norma (ULN) o clearance della creatinina ≥ 35 mL/min utilizzando la formula di Cockcroft-Gault (se la creatinina è ≥1,5 ULN).
    • Bilirubina totale < 2 x ULN (qualsiasi bilirubina elevata deve essere asintomatica all'arruolamento) ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert che possono essere inclusi solo se la bilirubina totale è ≤ 3,0 x ULN o la bilirubina diretta ≤ 1,5 x ULN.
    • Potassio entro limiti normali, o corretto con integratori.
    • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 3,0 x ULN.

    Se il paziente ha metastasi epatiche, AST e ALT ≤ 5,0 x ULN (i valori elevati di AST o AST devono essere stabili per 2 settimane, senza evidenza di ostruzione biliare mediante imaging).

    • Amilasi sierica a digiuno ≤ 2,0 x ULN.
    • Lipasi sierica a digiuno ≤ ULN.
    • Glicemia plasmatica a digiuno (FPG) < 140 mg/dL (7,7 mmol/L) ed emoglobina glicosilata (HbA1c) < 6,5%.
14. Risoluzione di tutti gli effetti tossici acuti di precedenti terapie antitumorali o procedure chirurgiche al grado NCI-CTCAE versione 5.0 ≤ 1 (eccetto l'alopecia o altre tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore).
15. Funzionalità cardiaca adeguata come definita dalla frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% misurata mediante ecocardiografia o scansioni di acquisizione multi-gate (MUGA).

Criteri di esclusione:

I pazienti saranno esclusi dallo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. - Hanno ricevuto più di 4 linee precedenti di terapia a base di anti-HER2 per MBC o precedente fulvestrant.
2. - Malattia viscerale sintomatica o qualsiasi carico di malattia che renda il paziente non idoneo alla terapia sperimentale secondo il miglior giudizio dello sperimentatore.
3. Metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC). Tuttavia, i pazienti con metastasi del SNC che sono stati adeguatamente trattati, sono asintomatici e non necessitano di corticosteroidi o farmaci antiepilettici.
4. Presenza di carcinomatosi leptomeningea.
5. Tumore maligno invasivo al momento dell'arruolamento o diagnosi precedente di un tumore maligno completamente rimosso entro 3 anni prima della randomizzazione ad eccezione del carcinoma dell'endometrio di grado 1 della Federazione internazionale di ginecologia e ostetricia (FIGO) adeguatamente trattato (inclusa la rimozione chirurgica completa), basale o carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma tiroideo limitato alla ghiandola tiroidea, carcinoma in situ della cervice e carcinoma della vescica in fase iniziale di grado 1-2 definito come T1 o inferiore, senza coinvolgimento linfonodale (N0).
6. Pazienti con una diagnosi accertata di diabete mellito di tipo I o di tipo II non controllato (FPG ≥ 140 mg/dL [7,7 mmol/L] o HbA1c ≥ 6,5%), o storia di diabete gestazionale (secondo le linee guida ACOG) o steroide- diabete mellito indotto.
7. Trattamento precedente con qualsiasi inibitore di mTOR, AKT o PI3K.

8. Pazienti trattati negli ultimi 7 giorni prima dell'inizio del trattamento con:

   • Farmaci che sono forti induttori del CYP3A4.
   • Farmaci che sono inibitori della BCRP (Breast Cancer Resistance Protein).

9. Pazienti che hanno ricevuto prima della randomizzazione:

   • Qualsiasi agente sperimentale entro 4 settimane.
   • Chemioterapia entro un periodo di tempo inferiore alla durata del ciclo utilizzato per quel trattamento (ad es. < 3 settimane per fluorouracile, doxorubicina, epirubicina o < 1 settimana per chemioterapia settimanale).
   • Terapia biologica (ad esempio, anticorpi): fino a 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Terapia endocrina: tamoxifene o inibitore dell'aromatasi (AI) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
   • Corticosteroidi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Nota: i seguenti usi di corticosteroidi sono consentiti in qualsiasi momento: dosi singole, applicazioni topiche (ad es. per eruzioni cutanee), spray inalatori (ad es. per malattie ostruttive delle vie aeree), colliri o iniezioni locali (ad es. intrarticolari).
   • Radioterapia entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (tutti gli effetti tossici acuti devono essere risolti al grado NCI-CTCAE versione 5.0 <1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza del paziente a discrezione dello sperimentatore). I pazienti che hanno ricevuto in precedenza una radioterapia >25% del midollo osseo non sono idonei indipendentemente da quando è stata somministrata.
   • Chirurgia maggiore o altra terapia antitumorale non precedentemente specificata entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (tutti gli effetti tossici acuti, compresa la neurotossicità periferica devono essere risolti al grado NCI-CTCAE versione 5.0 ≤ 1, ad eccezione delle tossicità non considerate un rischio per la sicurezza per paziente a discrezione dello sperimentatore).

10. Il paziente ha una cardiopatia clinicamente significativa, non controllata e/o eventi cardiaci recenti, tra cui uno dei seguenti:

    • - Storia di angina pectoris, innesto di bypass coronarico (CABG), pericardite sintomatica o infarto del miocardio entro 6 mesi dalla randomizzazione.
    • Storia di insufficienza cardiaca congestizia documentata (classificazione funzionale III-IV della New York Heart Association).
    • Aritmie cardiache clinicamente significative (ad es. tachicardia ventricolare), blocco di branca sinistro completo, blocco AV di alto grado (ad es. blocco bifascicolare, Mobitz tipo II e blocco AV di terzo grado senza pacemaker in sede).
    • Ipertensione non controllata definita da una pressione arteriosa sistolica ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mm Hg, con o senza farmaci antipertensivi. L'inizio o l'aggiustamento del/i farmaco/i antipertensivo/i è consentito prima dello screening.
    • Sindrome del QT lungo, storia familiare di morte improvvisa idiopatica o sindrome del QT lungo congenita o formula di correzione del QT di Federica (QTcF) > 470 msec.
    • Bradicardia (frequenza cardiaca < 50 a riposo), mediante elettrocardiogramma (ECG) o polso.
    • Incapacità di determinare l'intervallo QTcF sull'ECG (cioè: illeggibile o non interpretabile) o QTcF > 460 msec per le femmine (utilizzando la correzione di Fridericia). Tutto come determinato dall'ECG di screening.
11. Diatesi emorragica (cioè coagulazione intravascolare disseminata [DIC], deficit del fattore della coagulazione) o terapia anticoagulante a lungo termine (> 6 mesi), diversa dalla terapia antipiastrinica e dai derivati ​​cumarinici a basso dosaggio, a condizione che il rapporto internazionale normalizzato (INR) sia inferiore a 1.5.
12. Storia di malattia intestinale clinicamente significativa inclusa fistola addominale o perforazione gastrointestinale.
13. Difficoltà a deglutire le compresse, malattia da sindrome da malassorbimento che compromette in modo significativo la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue o malattia infiammatoria intestinale attiva (ad esempio, malattie ulcerative).

14. Ipersensibilità nota a trastuzumab, alpelisib o fulvestrant o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti. Se nota ipersensibilità a vinorelbina, capecitabina, eribulina o uno qualsiasi dei loro eccipienti, il paziente sarà idoneo a condizione che la scelta dello sperimentatore eviti quel farmaco nel braccio di controllo.

    Se nota ipersensibilità a tutti e tre i citostatici (vinorelbina, capecitabina ed eribulina), il paziente non sarà idoneo.

15. Sierologia positiva nota per virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione attiva per epatite B o epatite C.
16. Altre gravi condizioni mediche o psichiatriche acute o croniche o anomalie di laboratorio che possono aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del trattamento dello studio o possono interferire con l'interpretazione dei risultati dello studio e, a giudizio dello sperimentatore, renderebbero il paziente non idoneo per l'ingresso in questo studio.
17. Pazienti con polmonite/malattia polmonare interstiziale attualmente documentata (la tomografia computerizzata del torace [TC] eseguita allo screening ai fini della valutazione del tumore deve essere rivista per confermare che non sono presenti complicanze polmonari rilevanti).
18. Paziente con malattia epatica con punteggio Child Pugh B o C.
19. Paziente con una storia di pancreatite acuta entro 1 anno dallo screening o storia medica pregressa di pancreatite cronica.
20. Il paziente ha una storia di sindrome di Steven-Johnson (SJS) o necrolisi epidermica tossica (TEN).
21. - Il paziente sta allattando (allattamento) o è incinta, come confermato da un test positivo della gonadotropina corionica umana (hCG) sierica prima dell'inizio del trattamento in studio.

22. La paziente è una donna in età fertile o il partner di una donna in età fertile, a meno che non accetti di mantenere l'astinenza o di utilizzare metodi contraccettivi singoli o combinati non ormonali che si traducano in un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per almeno 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio, ad eccezione dei pazienti trattati con fulvestrant in cui tale periodo deve essere di almeno 2 anni.

    • L'astinenza è accettabile solo se in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente.
    • L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermica o metodi post-ovulazione) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.
    • Esempi di metodi contraccettivi non ormonali con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura delle tube, la sterilizzazione maschile (solo se è l'unico partner ed è stata eseguita almeno 6 mesi prima dello screening) e alcuni dispositivi intrauterini.
    • In alternativa, due metodi (ad esempio, due metodi di barriera come un preservativo e un cappuccio cervicale) possono essere combinati per ottenere un tasso di fallimento < 1% all'anno. I metodi di barriera devono sempre essere integrati con l'uso di uno spermicida.
    • I partecipanti di sesso maschile non devono donare sperma durante lo studio e fino al periodo di tempo sopra specificato.