Orale CDX-7108 bij gezonde volwassenen en EPI-proefpersonen

Inclusiecriteria:

Alle onderwerpen:

1. In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven voorafgaand aan de start van protocolspecifieke procedures, waaronder naleving van de vereisten en beperkingen die worden vermeld in het formulier voor geïnformeerde toestemming (ICF) en in dit protocol.
2. Body mass index (BMI) tussen 18,0 en 30,0 kg/m2.

3. Niet-gesteriliseerde mannelijke proefpersonen komen in aanmerking voor deelname als ze akkoord gaan met EEN van de volgende opties, beginnend bij de screening en doorgaand gedurende de klinische studieperiode, en gedurende 90 dagen na IP-toediening:

   1. Moet ermee instemmen om onthouding te blijven (waar onthouding de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp is), OF
   2. Mannelijke proefpersonen met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten ermee instemmen om zeer effectieve anticonceptie te gebruiken die bestaat uit 2 vormen van anticonceptie.
   3. Mannelijke proefpersonen met een zwangere partner of partner die borstvoeding geeft, moeten ermee instemmen zich te onthouden van penis-vaginale geslachtsgemeenschap of een mannelijk condoom te gebruiken tijdens elke episode van penispenetratie.
   4. Deze vereisten zijn niet van toepassing op proefpersonen in een relatie van hetzelfde geslacht.
4. Mannelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen sperma te doneren vanaf de screening en doorgaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 90 dagen na IP-toediening.

5. Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, komen in aanmerking voor deelname als ze aan de volgende criteria voldoen:

   1. Moet ermee instemmen niet zwanger te worden tijdens de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na IP-toediening.
   2. Moet een negatieve serumzwangerschapstest hebben bij screening en dag -1.
   3. Indien heteroseksueel actief, moet ermee instemmen consequent een vorm van zeer effectieve anticonceptie te gebruiken, in combinatie met een barrièremethode (zoals gedefinieerd in bijlage 3) vanaf de screening (ondertekening van de ICF) en voortgezet gedurende de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na IP-administratie, OF
   4. Moet ermee instemmen om onthouding te blijven (waar onthouding de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van de proefpersoon is), beginnend bij de screening (ondertekening van de ICF) en doorgaan gedurende de klinische studieperiode en gedurende 30 dagen na IP-toediening.
   5. Deze vereisten zijn niet van toepassing op proefpersonen in een relatie van hetzelfde geslacht.

6. Vrouwelijke proefpersonen die niet zwanger kunnen worden, komen in aanmerking voor deelname als aan 1 van de volgende voorwaarden wordt voldaan:

   1. Moet een bevestigde klinische geschiedenis van onvruchtbaarheid hebben (gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie, zoals bevestigd door beoordeling van de medische dossiers van de proefpersoon, medisch onderzoek of een interview met de medische geschiedenis)
   2. Moet postmenopauzaal zijn, zoals gedefinieerd als: amenorroe gedurende ten minste 1 jaar voorafgaand aan de screening en een door laboratoriumonderzoek bevestigd serum follikelstimulerend hormoon (FSH)-niveau ≥ 40 mIE/ml. Vrouwelijke proefpersonen die hormoonvervangende therapie (HST) ondergaan en bij wie de menopauze twijfelachtig is, moeten 1 van de niet-oestrogeen hormonale, zeer effectieve anticonceptiemethoden gebruiken (bijlage 3) vanaf de screening (ondertekening van de ICF) tot en met het einde van de klinische fase. studieperiode en gedurende 30 dagen na IP-toediening als ze hun HRT tijdens de studie willen voortzetten.
7. Vrouwelijke proefpersonen moeten ermee instemmen geen eicellen te doneren vanaf de screening (ondertekening van de ICF) en doorgaan gedurende de klinische studieperiode, en gedurende 30 dagen na IP-toediening.

8. Proefpersoon stemt ermee in om niet deel te nemen aan een andere interventionele studie terwijl hij deelneemt aan de huidige klinische studie.

   Deel A (onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis) en deel B (onderzoek met meerdere oplopende doses)

9. Gezonde mannelijke en vrouwelijke, niet-rokende proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 55 jaar op het moment van de screening. In elk cohort moeten ten minste 2 mannelijke proefpersonen en 2 vrouwelijke proefpersonen worden ingeschreven.

10. Geschikte algemene gezondheid, zoals bepaald door een ervaren arts op basis van een medische evaluatie inclusief gedetailleerde medische geschiedenis, klinische laboratoriumtests, vitale functies, 12-afleidingen ECG en volledig lichamelijk onderzoek (en neurologische beoordeling).

    Deel C (Proof-of-Concept-onderzoek)

11. Mannelijke en vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18 tot en met 75 jaar die een totale of gedeeltelijke pancreatectomie hebben ondergaan of een vastgestelde diagnose van CP hebben, zoals bevestigd door fecaal pancreas-elastase-1 <100 μg/g in gevormde ontlasting binnen 12 maanden na het screeningsbezoek.
12. Proefpersonen met klinisch goed gecontroleerde EPI onder regelmatig gebruik van PERT (remissie of adequate verbetering van steatorroe op PERT), zoals bepaald door een ervaren arts op basis van een medische evaluatie inclusief gedetailleerde medische geschiedenis, klinische laboratoriumtests, vitale functies, 12-afleidingen ECG en volledig lichamelijk onderzoek (en neurologisch onderzoek).
13. 150min percentage 13CO2-uitscheidingssnelheid <4,4% dosis/u met behulp van de Pancreo-Lip-ademtest bij screening.

Uitsluitingscriteria:

Alle onderwerpen

1. Vrouwelijke proefpersoon die zwanger is geweest binnen de 6 maanden voorafgaand aan de screening of borstvoeding heeft gegeven binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening.
2. Behandeling met alle bloedplaatjesaggregatieremmers en/of anticoagulantia, behalve een lage dosis aspirine.
3. Bewijs of geschiedenis van specifieke voedselintolerantie. Voorbeelden hiervan zijn glutenintolerantie, lactose-intolerantie of zuivelintolerantie of enig voedsel/ingrediënt dat deel uitmaakt van het standaardontbijt dat op de onderzoekslocatie wordt verstrekt.
4. Een positief resultaat, bij screening, op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen, hepatitis A-virusantilichamen, hepatitis C-virusantilichamen of antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus type 1 en/of type 2.
5. Bekende actieve infectie met COVID-19, of een vermoedelijke infectie met ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus-2 [SARS-CoV-2]).
6. Chronische alcoholische intoxicatie die naleving van de studieprocedures zou verhinderen.
7. Gewoonlijk gebruik van nicotineproducten of roken binnen 3 maanden (> 10 sigaretten per dag) voorafgaand aan de screening, en/of niet bereid om te stoppen met roken tijdens de quarantaineperiode. Tijdens het onderzoek is nicotinevervangende therapie toegestaan.
8. Drugsverslaving die deelname aan en naleving van studieprocedures in de weg zou staan.
9. Proefpersoon heeft een polsslag <40 of >100 slagen per minuut; gemiddelde systolische bloeddruk (SBD) >150 mmHg; gemiddelde diastolische bloeddruk (DBP) >95 mmHg bij screening. Herhalingsmetingen zijn toegestaan ​​ter beoordeling van de Onderzoeker.
10. Proefpersoon heeft bij de screening klinisch significante afwijkingen in ritme, geleiding of morfologie van het rust-ECG en klinisch significante afwijkingen in het 12-leads ECG, zoals beoordeeld door de onderzoeker, die de interpretatie van veranderingen in het QTc-interval kunnen verstoren, waaronder abnormale ST- T-golf morfologie.
11. Proefpersoon heeft QTcF >450 msec verlengd voor mannelijke proefpersonen of >470 msec voor vrouwelijke proefpersonen of een familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom, bij screening.
12. Plasmadonatie binnen de 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis IP of elke volbloeddonatie/significant bloedverlies >500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosis IP.
13. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel of apparaat/behandeling binnen de 30 dagen of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de toediening van IP.

14. Bekende geschiedenis van allergie of bijwerkingen voor een onderdeel van de CDX-7108 orale dosisformulering.

    Deel A (onderzoek met enkelvoudige oplopende dosis) en deel B (onderzoek met meerdere oplopende doses)

15. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën en astma bij kinderen) op het moment van screening of IP-toediening, dat naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een groter veiligheidsrisico kan opleveren, de respons op het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kan verstoren.
16. Huidige of chronische geschiedenis van GI-aandoeningen of aandoeningen die de normale GI-anatomie of -functie verstoren. Voorbeelden zijn GI-bypassoperaties, gedeeltelijke of totale gastrectomie, maagbandchirurgie, grote (>1 m) dunnedarmresectie, vagotomie, malabsorptie, de ziekte van Crohn, colitis ulcerosa, prikkelbaredarmsyndroom, coeliakie en bacteriële overgroei in de dunne darm.
17. Een positieve screeningstest voor het gebruik van drugs (amfetaminen, cocaïne, marihuana, opiaten, barbituraten, benzodiazepinen, methadon en methamfetaminen) en alcohol (ademtest). Er is echter de mogelijkheid om eenmaal tijdens de screeningperiode opnieuw te screenen naar goeddunken van de onderzoeker of afgevaardigde in het geval van een positief resultaat bij de screening op een voorgeschreven medicijn, bijvoorbeeld codeïne.
18. Proefpersoon heeft klinisch significante afwijkingen in hematologie, stolling, klinische chemie of urineonderzoek bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder aspartaataminotransferase (AST) of ALAT >1,5 keer boven de ULN. Herhalingsmetingen zijn toegestaan ​​ter beoordeling van de Onderzoeker.

19. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie in de 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis IP. UITZONDERING: Proefpersonen die goedgekeurde vaccins hebben gekregen (inclusief goedgekeurde COVID-19-vaccins) kunnen worden toegelaten als deze vaccins niet minder dan 72 uur voorafgaand aan de IP-dosis worden ingenomen, naar goeddunken van de onderzoeker.

    Deel C (Proof-of-Concept-onderzoek)

20. Bewijs of geschiedenis van klinisch significante hematologische, renale, endocriene, pulmonale, cardiovasculaire, hepatische, psychiatrische, neurologische of allergische aandoeningen (inclusief geneesmiddelenallergieën, maar exclusief onbehandelde, asymptomatische, seizoensgebonden allergieën en astma bij kinderen) op het moment van screening of IP-toediening, dat naar de mening van de onderzoeker de proefpersoon een groter veiligheidsrisico kan opleveren, de respons op het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden of de onderzoeksbeoordelingen kan verstoren. OPMERKING: Onderwerpen met behandelde diabetes secundair aan CP of pancreatectomie zijn toegestaan.
21. Proefpersoon heeft klinisch significante afwijkingen in hematologie, coagulatie, klinische chemie of urineonderzoek bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief ASAT of ALAT >1,5 keer boven de ULN, of cholesterol of triglyceriden >400 mg/dL. Herhalingsmetingen zijn toegestaan ​​ter beoordeling van de Onderzoeker.
22. Huidige of chronische voorgeschiedenis van gastro-intestinale aandoeningen of aandoeningen die interfereren met de normale anatomie of motiliteit van het maagdarmkanaal, met uitzondering van pancreasinsufficiëntie als gevolg van pancreatectomie, inclusief pancreaticoduodenectomie, of CP

23. Gebruik van voorgeschreven of niet-voorgeschreven medicatie die mogelijk de pH van de maag, darmmotiliteit of vetopname verstoort, inclusief kruiden- en voedingssupplementen en antacida; deze medicijnen moeten worden stopgezet gedurende minimaal 5 keer hun halfwaardetijd vóór IP-toediening als dit naar de mening van de onderzoeker geen risico vormt voor het welzijn van de proefpersoon. UITZONDERINGEN:

    Histamine H2-receptorantagonisten, PPI, insuline, analgetica en chronische pijnstillers.

    Orale anticonceptiva, paracetamol of multivitaminen. Proefpersonen die goedgekeurde vaccins hebben gekregen (inclusief goedgekeurde COVID-19-vaccins) kunnen worden toegelaten als deze vaccins niet minder dan 72 uur voorafgaand aan de IP-dosis worden ingenomen, naar goeddunken van de onderzoeker.

24. Gebruik van antibiotica binnen 8 dagen voor de Pancreo-Lip ademtest bij Screening of Dag 1.