Perorální CDX-7108 u zdravých dospělých a EPI subjektů

Kritéria pro zařazení:

Všechny předměty:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas před zahájením jakýchkoli postupů specifických pro protokol, což zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.
2. Index tělesné hmotnosti (BMI) mezi 18,0 a 30,0 kg/m2.

3. Nesterilizovaní muži jsou způsobilí k účasti, pokud souhlasí s JEDNOU z následujících podmínek počínaje screeningem a pokračující během období klinické studie a po dobu 90 dnů po IP podání:

   1. Musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent (kde je abstinence preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu), NEBO
   2. Muži s partnerkou ve fertilním věku musí souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce sestávající ze 2 forem antikoncepce.
   3. Muži s těhotnou nebo kojící partnerkou musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují od penilně-vaginálního styku nebo budou používat mužský kondom během každé epizody penetrace penisem.
   4. Tyto požadavky se nevztahují na osoby ve vztahu stejného pohlaví.
4. Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma počínaje screeningem a pokračovat během období klinické studie a po dobu 90 dnů po IP podání.

5. Ženy ve fertilním věku se mohou zúčastnit, pokud splňují následující kritéria:

   1. Musí souhlasit s tím, že během období klinické studie a 30 dnů po IP podání neotěhotní.
   2. Při screeningu a v den -1 musí mít negativní těhotenský test v séru.
   3. Pokud je heterosexuálně aktivní, musí souhlasit s důsledným používáním formy vysoce účinné antikoncepce v kombinaci s bariérovou metodou (jak je definována v Dodatku 3) počínaje screeningem (podepsáním ICF) a pokračující během období klinické studie a po dobu 30 dnů po administraci IP, NEBO
   4. Musí souhlasit s tím, že zůstane abstinent (kde je abstinence preferovaným a obvyklým životním stylem subjektu), počínaje screeningem (podepsáním ICF) a pokračovat v průběhu období klinické studie a po dobu 30 dnů po IP podání.
   5. Tyto požadavky se nevztahují na osoby ve vztahu stejného pohlaví.

6. Ženské subjekty, které nemohou nést děti, se mohou zúčastnit, pokud platí 1 z následujících podmínek:

   1. Musí mít potvrzenou klinickou anamnézu sterility (zdokumentovanou hysterektomii, bilaterální salpingektomii nebo bilaterální ooforektomii, jak bylo potvrzeno kontrolou lékařských záznamů subjektu, lékařskou prohlídkou nebo rozhovorem o anamnéze)
   2. Musí být postmenopauzální, jak je definováno jako: amenorea po dobu alespoň 1 roku před screeningem a laboratorně potvrzená hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥40 mIU/ml. Ženy na hormonální substituční terapii (HRT) a jejichž menopauzální stav je nejistý, budou muset používat 1 z neestrogenových hormonálních vysoce účinných metod antikoncepce (příloha 3) od screeningu (podepsání ICF) až do hod. a pokračování během klinického hodnocení období studie a po dobu 30 dnů po IP podání, pokud si přejí pokračovat v HRT během studie.
7. Ženy musí souhlasit s tím, že nebudou darovat vajíčka počínaje screeningem (podepsáním ICF) a pokračovat v průběhu období klinické studie a po dobu 30 dnů po IP podání.

8. Subjekt souhlasí s tím, že se nebude účastnit jiné intervenční studie, zatímco se účastní této klinické studie.

   Část A (studie jedné vzestupné dávky) a B (studie vícenásobné vzestupné dávky)

9. Zdraví muži a ženy, nekuřáci, subjekty ve věku od 18 do 55 let včetně, v době screeningu. V každé kohortě by měli být zapsáni alespoň 2 muži a 2 ženy.

10. Přiměřený celkový zdravotní stav stanovený zkušeným lékařem na základě lékařského posouzení včetně podrobné anamnézy, klinických laboratorních testů, vitálních funkcí, 12svodového EKG a úplného fyzikálního vyšetření (a neurologického vyšetření).

    Část C (studie důkazu koncepce)

11. Muži a ženy ve věku od 18 do 75 let (včetně), kteří podstoupili úplnou nebo částečnou pankreatektomii nebo mají stanovenou diagnózu CP, potvrzenou fekální pankreatickou elastázou-1 <100 μg/g ve formované stolici do 12 měsíců od prohlídková návštěva.
12. Subjekty s klinicky dobře kontrolovaným EPI při pravidelném užívání PERT (remise nebo adekvátní zlepšení steatorey při PERT), jak bylo stanoveno zkušeným lékařem na základě lékařského hodnocení včetně podrobné anamnézy, klinických laboratorních testů, vitálních funkcí, 12svodového EKG a úplné fyzikální vyšetření (a neurologické vyšetření).
13. 150 min procentuální rychlost vylučování 13CO2 <4,4 % dávka/h pomocí dechového testu Pancreo-Lip při screeningu.

Kritéria vyloučení:

Všechny předměty

1. Žena, která byla těhotná během 6 měsíců před screeningem nebo kojila během 3 měsíců před screeningem.
2. Léčba jakýmikoli antiagregačními a/nebo antikoagulačními léky, kromě nízkých dávek aspirinu.
3. Důkaz nebo historie specifické potravinové intolerance. Příklady zahrnují intoleranci lepku, intoleranci laktózy nebo intoleranci mléčných potravin nebo jakékoli potraviny/složky zahrnuté ve standardní snídani poskytované na místě studie.
4. Pozitivní výsledek při screeningu na sérový povrchový antigen hepatitidy B, protilátky proti viru hepatitidy A, protilátky proti viru hepatitidy C nebo protilátky proti viru lidské imunodeficience typu 1 a/nebo typu 2.
5. Známá aktivní infekce COVID-19 nebo podezření na infekci těžkým akutním respiračním syndromem koronavirus-2 [SARS-CoV-2]).
6. Chronická alkoholová intoxikace, která by vylučovala dodržování postupů studie.
7. Obvyklé užívání nikotinových produktů nebo kouření během 3 měsíců (> 10 cigaret denně) před screeningem a/nebo neochota zdržet se kouření během období porodu. Během studie je povolena nikotinová substituční terapie.
8. Drogová závislost, která by vylučovala účast a dodržování studijních postupů.
9. Subjekt má tepovou frekvenci <40 nebo >100 bpm; střední systolický krevní tlak (SBP) >150 mmHg; průměrný diastolický krevní tlak (DBP) >95 mmHg při screeningu. Opakovaná měření jsou povolena podle uvážení zkoušejícího.
10. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormality při screeningu v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG a jakékoli klinicky významné abnormality na 12svodovém EKG, jak zvážil zkoušející, které mohou interferovat s interpretací změn QTc intervalu, včetně abnormálních ST- Morfologie vlny T.
11. Subjekt má prodloužené QTcF > 450 ms pro mužské subjekty nebo > 470 ms pro ženské subjekty nebo rodinnou anamnézu syndromu prodlouženého QT při screeningu.
12. Darování plazmy během 14 dnů před první dávkou IP nebo jakékoli darování plné krve/významná ztráta krve > 500 ml během 3 měsíců před první dávkou IP.
13. Léčba jakýmkoli hodnoceným lékem nebo zařízením/léčbou během 30 dnů nebo 5 poločasů léku (podle toho, co je delší) před podáním IP.

14. Známá historie alergie nebo nežádoucích reakcí na kteroukoli složku perorální lékové formy CDX-7108.

    Část A (studie jedné vzestupné dávky) a část B (studie vícenásobné vzestupné dávky)

15. důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií a dětského astmatu) v době screeningu nebo IP aplikace, že podle názoru zkoušejícího může subjekt vystavit většímu bezpečnostnímu riziku, ovlivnit reakci na studovaný lék nebo zasahovat do hodnocení studie.
16. Současná nebo chronická anamnéza GI poruch nebo stavů interferujících s normální anatomií nebo funkcí GI. Příklady zahrnují GI bypass, částečnou nebo úplnou gastrektomii, bandáž žaludku, velkou (>1 m) resekci tenkého střeva, vagotomii, malabsorpci, Crohnovu chorobu, ulcerózní kolitidu, syndrom dráždivého tračníku, celiakální sprue a přerůstání bakterií tenkého střeva.
17. Pozitivní Screeningový test na užívání drog (amfetaminy, kokain, marihuana, opiáty, barbituráty, benzodiazepiny, metadon a metamfetaminy) a alkoholu (dechová zkouška). Existuje však možnost jednou během screeningového období podle uvážení zkoušejícího nebo pověřeného pracovníka v případě pozitivního výsledku screeningu na předepsanou medikaci, např. kodein, provést znovu screening.
18. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormality v hematologii, koagulaci, klinické chemii nebo analýze moči při screeningu, jak posoudil zkoušející, včetně aspartátaminotransferázy (AST) nebo ALT >1,5krát nad ULN. Opakovaná měření jsou povolena podle uvážení zkoušejícího.

19. Použití jakéhokoli předepsaného nebo nepředepsaného léku během 2 týdnů před první dávkou IP. VÝJIMKA: Subjektům, kterým byly podány schválené vakcíny (včetně schválených vakcín proti COVID-19), mohou být povoleny, pokud tyto vakcíny nejsou podány méně než 72 hodin před IP dávkou podle uvážení zkoušejícího.

    Část C (studie důkazu koncepce)

20. důkaz nebo anamnéza klinicky významného hematologického, renálního, endokrinního, plicního, kardiovaskulárního, jaterního, psychiatrického, neurologického nebo alergického onemocnění (včetně lékových alergií, ale s výjimkou neléčených, asymptomatických, sezónních alergií a dětského astmatu) v době screeningu nebo IP aplikace, že podle názoru zkoušejícího může subjekt vystavit většímu bezpečnostnímu riziku, ovlivnit reakci na studovaný lék nebo zasahovat do hodnocení studie. POZNÁMKA: Subjekty s léčeným diabetem sekundárním po CP nebo pankreatektomii jsou povoleny.
21. Subjekt má jakékoli klinicky významné abnormality v hematologii, koagulaci, klinické chemii nebo analýze moči při screeningu, jak posoudil zkoušející, včetně AST nebo ALT >1,5krát nad ULN nebo cholesterolu nebo triglyceridů >400 mg/dl. Opakovaná měření jsou povolena podle uvážení zkoušejícího.
22. Současná nebo chronická anamnéza GI poruch nebo stavů narušujících normální GI anatomii nebo motilitu, s výjimkou pankreatické insuficience způsobené pankreatektomií, včetně pankreatoduodenektomie nebo CP

23. Použití jakékoli předepsané nebo nepředepsané medikace, která potenciálně narušuje pH žaludku, střevní motilitu nebo vstřebávání tuku, včetně bylinných a dietních doplňků a antacidů; tyto léky by měly být vysazeny na minimálně 5násobek jejich poločasu před IP podáním, pokud to podle názoru zkoušejícího nepředstavuje riziko pro zdraví subjektu. VÝJIMKY:

    Antagonisté histaminového H2 receptoru, PPI, inzulín, analgetika a léky na chronickou bolest.

    Perorální antikoncepce, paracetamol nebo multivitaminy. Subjektům, které dostaly schválené vakcíny (včetně schválených vakcín proti COVID-19), mohou být povoleny, pokud tyto vakcíny nejsou podány méně než 72 hodin před IP dávkou podle uvážení zkoušejícího.

24. Užívání antibiotik během 8 dnů před dechovým testem Pancreo-Lip při screeningu nebo 1. den.