CDX-7108 oral en adultos sanos y sujetos EPI

Criterios de inclusión:

Todas las materias:

1. Capaz de dar un consentimiento informado firmado antes del inicio de cualquier procedimiento específico del protocolo, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (ICF) y en este protocolo.
2. Índice de masa corporal (IMC) entre 18,0 y 30,0 kg/m2.

3. Los sujetos masculinos no esterilizados son elegibles para participar si aceptan UNO de los siguientes, comenzando en la selección y continuando durante todo el período del estudio clínico, y durante 90 días después de la administración IP:

   1. Debe aceptar mantenerse abstinente (donde la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto), O
   2. Los sujetos masculinos con una pareja femenina en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos altamente efectivos que consisten en 2 formas de control de la natalidad.
   3. Los sujetos masculinos con una pareja embarazada o en período de lactancia deben aceptar abstenerse de tener relaciones sexuales entre el pene y la vagina o usar un condón masculino durante cada episodio de penetración del pene.
   4. Estos requisitos no se aplican a sujetos en una relación del mismo sexo.
4. Los sujetos masculinos deben aceptar no donar esperma a partir de la selección y durante todo el período del estudio clínico y durante los 90 días posteriores a la administración IP.

5. Las mujeres en edad fértil son elegibles para participar si cumplen con los siguientes criterios:

   1. Debe aceptar no quedar embarazada durante el período de estudio clínico y durante los 30 días posteriores a la administración IP.
   2. Debe tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección y el día -1.
   3. Si es heterosexualmente activo, debe aceptar usar constantemente una forma de control de la natalidad altamente eficaz, en combinación con un método de barrera (como se define en el Apéndice 3) a partir de la selección (firmar el ICF) y continuar durante todo el período del estudio clínico, y durante 30 días. después de la administración de IP, O
   4. Debe aceptar mantenerse abstinente (donde la abstinencia es el estilo de vida preferido y habitual del sujeto), comenzando en la selección (firmando el ICF) y continuando durante todo el período del estudio clínico, y durante 30 días después de la administración IP.
   5. Estos requisitos no se aplican a sujetos en una relación del mismo sexo.

6. Las mujeres en edad fértil son elegibles para participar si se cumple una de las siguientes condiciones:

   1. Debe tener un historial clínico confirmado de esterilidad (histerectomía documentada, salpingectomía bilateral u ovariectomía bilateral, según lo confirmado por la revisión de los registros médicos del sujeto, examen médico o entrevista de historial médico)
   2. Debe ser posmenopáusica según se define como: amenorrea durante al menos 1 año antes de la selección y un nivel de hormona estimulante del folículo (FSH) en suero confirmado por laboratorio ≥40 mUI/mL. Las mujeres que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH) y cuyo estado menopáusico es dudoso deberán usar 1 de los métodos anticonceptivos hormonales no estrogénicos altamente efectivos (Apéndice 3) desde la selección (firma del ICF) hasta el final del período clínico y de manera continua. período de estudio, y durante 30 días después de la administración de IP si desean continuar con su TRH durante el estudio.
7. Las mujeres deben aceptar no donar óvulos a partir de la selección (firmando el ICF) y durante todo el período del estudio clínico, y durante los 30 días posteriores a la administración IP.

8. El sujeto acepta no participar en otro estudio de intervención mientras participe en el presente estudio clínico.

   Partes A (estudio de dosis única ascendente) y B (estudio de dosis múltiple ascendente)

9. Sujetos masculinos y femeninos sanos, no fumadores, entre las edades de 18 y 55 años, inclusive, en el momento de la Selección. En cada cohorte, se deben inscribir al menos 2 sujetos masculinos y 2 sujetos femeninos.

10. Salud general adecuada, según lo determinado por un médico con experiencia en base a una evaluación médica que incluye un historial médico detallado, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y un examen físico completo (y una evaluación neurológica).

    Parte C (Estudio de prueba de concepto)

11. Sujetos masculinos y femeninos entre las edades de 18 y 75 años (inclusive) que se hayan sometido a pancreatectomía total o parcial o que tengan un diagnóstico establecido de PC, confirmado por elastasa-1 pancreática fecal <100 μg/g en heces formadas dentro de los 12 meses de la visita de selección.
12. Sujetos con EPI clínicamente bien controlado bajo el uso regular de PERT (remisión o mejora adecuada de la esteatorrea en PERT), según lo determinado por un médico experimentado basado en una evaluación médica que incluye historial médico detallado, pruebas de laboratorio clínico, signos vitales, ECG de 12 derivaciones y examen físico completo (y evaluación neurológica).
13. Tasa de excreción de 13CO2 porcentual en 150 min <4,4 % de la dosis/h utilizando la prueba de aliento Pancreo-Lip en la selección.

Criterio de exclusión:

Todas las materias

1. Sujeto femenino que ha estado embarazada dentro de los 6 meses anteriores a la Selección o amamantando dentro de los 3 meses anteriores a la Selección.
2. Tratamiento con cualquier medicamento antiplaquetario y/o anticoagulante, excepto aspirina en dosis bajas.
3. Evidencia o antecedentes de intolerancia alimentaria específica. Los ejemplos incluyen intolerancia al gluten, intolerancia a la lactosa o intolerancia a los productos lácteos o cualquier alimento/ingrediente incluido en el desayuno estándar proporcionado en el sitio de estudio.
4. Un resultado positivo, en la prueba de detección, para el antígeno de superficie de la hepatitis B en suero, anticuerpos contra el virus de la hepatitis A, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C o anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana tipo 1 y/o tipo 2.
5. Infección activa conocida con COVID-19, o sospecha de infección con síndrome respiratorio agudo severo coronavirus-2 [SARS-CoV-2]).
6. Intoxicación alcohólica crónica que impediría el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
7. Uso habitual de productos de nicotina o fumar dentro de los 3 meses (>10 cigarrillos por día) antes de la selección, y/o no querer abstenerse de fumar durante el período de confinamiento. Se permite la terapia de reemplazo de nicotina durante el estudio.
8. Adicción a las drogas que impediría la participación y el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
9. El sujeto tiene una frecuencia de pulso <40 o >100 lpm; presión arterial sistólica (PAS) media >150 mmHg; presión arterial diastólica media (PAD) > 95 mmHg en la selección. Se permiten mediciones repetidas a discreción del investigador.
10. El sujeto tiene anomalías clínicamente significativas en la detección en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo y cualquier anomalía clínicamente significativa en el ECG de 12 derivaciones, según lo considere el investigador, que pueda interferir con la interpretación de los cambios en el intervalo QTc, incluido el ST- Morfología de la onda T.
11. El sujeto tiene QTcF prolongado > 450 ms para sujetos masculinos o > 470 ms para mujeres o antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado, en la selección.
12. Donación de plasma dentro de los 14 días previos a la primera dosis de IP o cualquier donación de sangre entera/pérdida significativa de sangre >500 mL durante los 3 meses previos a la primera dosis de IP.
13. Tratamiento con cualquier fármaco o dispositivo/tratamiento en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes de la administración de IP.

14. Antecedentes conocidos de alergias o reacciones adversas a cualquier componente de la formulación de dosis oral de CDX-7108.

    Parte A (estudio de dosis única ascendente) y parte B (estudio de dosis múltiple ascendente)

15. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas y el asma infantil) en el momento de la selección o la administración IP, que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en mayor riesgo de seguridad, influir en la respuesta al fármaco del estudio o interferir con las evaluaciones del estudio.
16. Antecedentes actuales o crónicos de trastornos GI o condiciones que interfieren con la anatomía o función GI normal. Los ejemplos incluyen cirugía de derivación GI, gastrectomía parcial o total, cirugía de banda gástrica, resección mayor (>1 m) del intestino delgado, vagotomía, malabsorción, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, síndrome del intestino irritable, celiaquía y crecimiento excesivo de bacterias en el intestino delgado.
17. Una prueba de detección positiva para el uso de drogas (anfetaminas, cocaína, marihuana, opiáceos, barbitúricos, benzodiazepinas, metadona y metanfetaminas) y alcohol (prueba de aliento). Sin embargo, existe la opción de volver a realizar la prueba una vez durante el período de Selección a discreción del Investigador o delegado en el caso de un resultado positivo en la Selección para un medicamento recetado, por ejemplo, codeína.
18. El sujeto tiene anomalías clínicamente significativas en hematología, coagulación, química clínica o análisis de orina en la selección según lo juzgue el investigador, incluida la aspartato aminotransferasa (AST) o ALT > 1,5 veces por encima del LSN. Se permiten mediciones repetidas a discreción del investigador.

19. Uso de cualquier medicamento prescrito o no prescrito en las 2 semanas anteriores a la primera dosis de IP. EXCEPCIÓN: Los sujetos que hayan recibido vacunas aprobadas (incluidas las vacunas aprobadas contra el COVID-19) pueden ser admitidos si estas vacunas se toman no menos de 72 horas antes de la dosis IP a discreción del investigador.

    Parte C (Estudio de prueba de concepto)

20. Evidencia o antecedentes de enfermedades hematológicas, renales, endocrinas, pulmonares, cardiovasculares, hepáticas, psiquiátricas, neurológicas o alérgicas clínicamente significativas (incluidas las alergias a medicamentos, pero excluyendo las alergias estacionales, asintomáticas y no tratadas y el asma infantil) en el momento de la selección o la administración IP, que, en opinión del investigador, pueda poner al sujeto en mayor riesgo de seguridad, influir en la respuesta al fármaco del estudio o interferir con las evaluaciones del estudio. NOTA: Se permiten sujetos con diabetes tratada secundaria a PC o pancreatectomía.
21. El sujeto tiene anomalías clínicamente significativas en hematología, coagulación, química clínica o análisis de orina en la selección a juicio del investigador, incluidas AST o ALT >1,5 veces por encima del ULN, o colesterol o triglicéridos >400 mg/dl. Se permiten mediciones repetidas a discreción del investigador.
22. Antecedentes actuales o crónicos de trastornos gastrointestinales o afecciones que interfieren con la anatomía o la motilidad GI normales, con la excepción de insuficiencia pancreática debida a pancreatectomía, incluida pancreaticoduodenectomía o CP

23. Uso de cualquier medicamento recetado o no recetado que pueda interferir con el pH gástrico, la motilidad intestinal o la absorción de grasas, incluidos los suplementos herbales y dietéticos y los antiácidos; estos medicamentos se suspenderán por un mínimo de 5 veces su vida media antes de la administración IP si, en opinión del Investigador, esto no representa un riesgo para el bienestar del sujeto. EXCEPCIONES:

    Antagonistas de los receptores de histamina H2, PPI, insulina, analgésicos y medicamentos para el dolor crónico.

    Anticonceptivos orales, paracetamol o multivitamínicos. Los sujetos que hayan recibido vacunas aprobadas (incluidas las vacunas contra el COVID-19 aprobadas) pueden recibir la autorización si estas vacunas se toman al menos 72 horas antes de la dosis IP a discreción del investigador.

24. Uso de antibióticos dentro de los 8 días anteriores a la prueba de aliento Pancreo-Lip en la selección o el día 1.