Een Fase I-studie van ExoFlo, een ex-vivo-kweekgeëxpandeerd volwassen allogeen beenmergmesenchymale stamcel-afgeleid extracellulair vesikel-isolaatproduct, voor de behandeling van medisch refractaire ziekte van Crohn

Inclusiecriteria:

• 1. Mannen en vrouwen van 18-75 jaar
• 2. Crohn-colitis met een duur van ten minste 6 maanden met medisch refractaire symptomen bij wie één anti-TNF-therapie heeft gefaald (geen verbetering van de ziekte te zien terwijl hij ten minste één monoklonaal antilichaam ontving gedurende 8 weken voorafgaand aan inschrijving, waaronder Infliximab, Adalimumab, Certolizumab , Golimumab, Vedolizumab, Ustekinumab en Tofacitinib), met een volgende stap van subtotale colectomie of escalatie in medische behandeling
• 3. Patiënt met matig tot ernstig actieve ziekte van Crohn zoals gedefinieerd door een CDAI-score >220 en SES-CD-score ≥ 6 (of ≥4 geïsoleerde ileumaandoening)

• 4. Blootstelling aan corticosteroïden, 5-ASA-geneesmiddelen, thiopurines, methotrexaat, anti-TNF-therapie, anti-integrine en anti-interleukine in het verleden is toegestaan, maar een wash-outperiode van 8 weken voor elk monoklonaal antilichaam is noodzakelijk

  1. Als u conventionele immunomodulatoren krijgt (dwz AZA, 6-MP of MTX), moet u deze gedurende ≥12 weken hebben gebruikt en gedurende ten minste 4 weken op een stabiele dosis.
  2. Als AZA, 6-MP of MTX onlangs is stopgezet, moet het gedurende ten minste 4 weken zijn stopgezet.
  3. Als u orale 5-ASA-verbindingen krijgt, moet de dosis gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn geweest. Als u orale corticosteroïden krijgt, moet de dosis ≤20 mg/dag prednison of het equivalent daarvan zijn en moet deze gedurende ten minste 4 weken stabiel zijn geweest.
  4. Als u budesonide krijgt, moet de dosis gedurende ten minste 2 weken stabiel zijn geweest.
  5. Als orale 5-ASA-verbindingen of orale corticosteroïden (waaronder budesonide) onlangs zijn stopgezet, moet hiermee gedurende ten minste 2 weken zijn gestopt.

• 5. De volgende medicijnen/therapieën moeten zijn stopgezet vóór de eerste toediening van het onderzoeksmiddel:

  1. TNF-antagonisttherapie (bijv. infliximab, etanercept, certolizumab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, ustekinumab gedurende ten minste 8 weken.
  2. Cyclosporine, tacrolimus of sirolimus gedurende ten minste 4 weken.
  3. 6-thioguanine (6-TG) moet minimaal 4 weken zijn stopgezet.
  4. Rectale corticosteroïden (d.w.z. corticosteroïden [waaronder budesonide] toegediend aan het rectum of de sigmoïde colon via schuim of klysma of zetpil) gedurende ten minste 2 weken.
  5. Rectale 5-ASA-verbindingen (d.w.z. 5-ASA's toegediend aan het rectum of sigmoïde colon via schuim of klysma of zetpil) gedurende ten minste 2 weken.
  6. Parenterale corticosteroïden gedurende minimaal 2 weken.
  7. Totale parenterale voeding (TPV) gedurende minimaal 2 weken.
  8. Antibiotica voor de behandeling van CD (bijv. ciprofloxacine, metronidazol of rifaximin) gedurende ten minste 2 weken.
• 6. Geen colondysplasie en maligniteit zoals uitgesloten door colonoscopie binnen 90 dagen na eerste ExoFlo-bevalling
• 7. Mogelijkheid om te voldoen aan het protocol
• 8. Competent en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven
• 9. Verklaarde bereidheid om alle onderzoeksprocedures na te leven en beschikbaarheid voor de duur van het onderzoek
• 10. Als de patiënt reproductief vermogen heeft, bereid is om adequate anticonceptiemaatregelen te gebruiken terwijl ze in het onderzoek zijn

Uitsluitingscriteria:

• 1. Onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven.
• 2. Klinisch significante medische aandoeningen binnen de zes maanden vóór toediening van ExoFlo: bijv. myocardinfarct, actieve angina pectoris, congestief hartfalen of andere aandoeningen die, naar de mening van de onderzoekers, de veiligheid van de patiënt in gevaar zouden kunnen brengen.
• 3. Patiënten met bevestigde hiv-, hepatitis B- of hepatitis C-infecties
• 4. Abnormale ASAT of ALAT bij screening gedefinieerd als ASAT >100 of ALAT > 100

• 5. Abnormale basislaboratoriumwaarden met de volgende grenswaarden:

  1. Alkalisch fosfaat >200
  2. WBC >13
  3. Hemoglobine
  4. Bloedplaatjes 1 miljoen
  5. eGRF < 60
  6. HbA1C > 8%

• 6. Proefpersonen met abnormale stollingsonderzoeken:

  1. Protrombinetijd (PT) > 1,5 keer de bovengrens van normaal
  2. Partiële tromboplastinetijd (PTT) > 1,5 keer de bovengrens van normaal
  3. Internationale genormaliseerde ratio (INR) > 1,5 keer de bovengrens van normaal
• 7. Proefpersonen met hyperbilirubinemie en bewijs van leverziekte zoals gedefinieerd door ASAT > 100 of ALAT > 100 of PT > 1,5 maal de bovengrens of normaal of PT/INR > 1,5 maal de bovengrens van normaal.

• 8. Proefpersonen met abnormale vitale functies zoals gedefinieerd door:

  1. Systolische bloeddruk >160 of
  2. Diastolische bloeddruk >90 of
  3. Puls 105 slagen per minuut
  4. Ademhalingsfrequentie 25 ademhalingen per minuut
  5. Temperatuur:> 100,4 graden Fahrenheit
  6. SpO2:
• 9. Voorgeschiedenis van kanker, inclusief melanoom (met uitzondering van gelokaliseerde huidkankers) binnen 5 jaar na inschrijving in het onderzoek
• 10. Onderzoeksgeneesmiddel binnen een jaar na inschrijving voor de studie
• 11. Zwanger of borstvoeding.
• 12. Als de patiënt reproductief vermogen heeft en niet bereid is om adequate anticonceptiemaatregelen te nemen tijdens het onderzoek
• 13. Fulminante colitis die een spoedoperatie vereist
• 14. Gelijktijdige actieve Clostridium difficile-infectie van de dikke darm
• 15. Gelijktijdige CMV-infectie van de dikke darm
• 16. Bewijs van darmperforatie
• 17. Enorme bloeding uit de dikke darm die een spoedoperatie vereist
• 18. Colitis ulcerosa of onbepaalde colitis
• 19. Microscopische, ischemische of infectieuze colitis
• 20. Neoplasie van de dikke darm bij preoperatieve biopsie
• 21. Aanwezigheid van een stoma
• 22. Drie of meer eerdere resecties van de dunne darm
• 23. Eerdere colonresectie
• 24. Colonstrictuur die een volwassen colonoscoop niet kan passeren
• 25. Actieve of latente tuberculose
• 26. Kan corticosteroïden niet afbouwen
• 27. Patiënten met primaire scleroserende cholangitis
• 28. Patiënten met een geschiedenis van of actueel bewijs van alcohol- of drugsmisbruik of -afhankelijkheid, recreatief gebruik van illegale drugs of voorgeschreven medicijnen, of die binnen 90 dagen na deelname aan het onderzoek medicinale marihuana hebben gebruikt
• 29. Patiënten met een bekende allergie voor lokale anesthetica
• 30. Patiënten die anticoagulantia gebruiken (bijv. warfarine, heparine) of clopidogrel (Plavix) om het risico op bloedingen/hemartrose te verminderen
• 31. Personen met erfelijke of verworven hypercoaguleerbare toestanden, voorgeschiedenis van trombo-embolische voorvallen of bloedingsstoornissen
• 32. Elektrocardiogram dat hartritmestoornissen aantoont, behalve sinustachycardie binnen de vooraf bepaalde limiet van niet meer dan 105 spm.