Um estudo de Fase I do ExoFlo, um produto isolado de vesícula extracelular derivado de células-tronco mesenquimais de medula óssea adulta expandidas por cultura ex-vivo, para o tratamento da doença de Crohn refratária a medicamentos

Critério de inclusão:

• 1. Homens e mulheres de 18 a 75 anos de idade
• 2. Colite de Crohn de pelo menos 6 meses de duração com sintomas refratários a medicamentos que falhou em uma terapia anti-TNF (não apresentou melhora da doença enquanto recebia pelo menos um anticorpo monoclonal por 8 semanas de duração antes da inscrição, incluindo Infliximabe, Adalimumabe, Certolizumabe , Golimumab, Vedolizumab, Ustekinumab e Tofacitinib), com uma próxima etapa de colectomia subtotal ou escalonamento no tratamento médico
• 3. Paciente com doença de Crohn moderada a gravemente ativa, definida por uma pontuação CDAI > 220 e pontuação SES-CD ≥ 6 (ou ≥ 4 doença ileal isolada)

• 4. A exposição a corticosteróides, medicamentos 5-ASA, tiopurinas, metotrexato, terapia anti-TNF, anti-integrina e anti-interleucina no passado é permitida, mas é necessário um período de washout de 8 semanas para qualquer anticorpo monoclonal

  1. Se estiver recebendo imunomoduladores convencionais (ou seja, AZA, 6-MP ou MTX), deve tê-los tomado por ≥12 semanas e em dose estável por pelo menos 4 semanas.
  2. Se AZA, 6-MP ou MTX foi descontinuado recentemente, deve ter sido interrompido por pelo menos 4 semanas.
  3. Se estiver recebendo compostos orais de 5-ASA, a dose deve estar estável por pelo menos 4 semanas. Se estiver recebendo corticosteroides orais, a dose deve ser ≤ 20 mg/dia de prednisona ou equivalente e deve estar estável por pelo menos 4 semanas.
  4. Se estiver recebendo budesonida, a dose deve estar estável por pelo menos 2 semanas.
  5. Se os compostos orais de 5-ASA ou corticosteroides orais (incluindo budesonida) tiverem sido descontinuados recentemente, eles devem ter sido interrompidos por pelo menos 2 semanas.

• 5. Os seguintes medicamentos/terapias devem ter sido descontinuados antes da primeira administração do agente do estudo:

  1. Terapia com antagonistas do TNF (por exemplo, infliximabe, etanercepte, certolizumabe, adalimumabe, golimumabe), vedolizumabe, ustequinumabe por pelo menos 8 semanas.
  2. Ciclosporina, tacrolimus ou sirolimus, por pelo menos 4 semanas.
  3. A 6-tioguanina (6-TG) deve ter sido suspensa por pelo menos 4 semanas.
  4. Corticosteróides retais (ou seja, corticosteróides [incluindo budesonida] administrados no reto ou cólon sigmóide por meio de espuma, enema ou supositório) por pelo menos 2 semanas.
  5. Compostos 5-ASA retais (ou seja, 5-ASAs administrados no reto ou cólon sigmóide por meio de espuma ou enema ou supositório) por pelo menos 2 semanas.
  6. Corticosteroides parenterais por pelo menos 2 semanas.
  7. Nutrição parenteral total (NPT) por pelo menos 2 semanas.
  8. Antibióticos para o tratamento da DC (por exemplo, ciprofloxacino, metronidazol ou rifaximina) por pelo menos 2 semanas.
• 6. Nenhuma displasia colônica e malignidade descartada por colonoscopia dentro de 90 dias após a primeira entrega de ExoFlo
• 7. Capacidade de cumprir o protocolo
• 8. Competente e capaz de fornecer consentimento informado por escrito
• 9. Vontade declarada de cumprir todos os procedimentos do estudo e disponibilidade durante a duração do estudo
• 10. Se o paciente tiver capacidade reprodutiva, disposto a usar medidas anticoncepcionais adequadas enquanto estiver no estudo

Critério de exclusão:

• 1. Incapacidade de dar consentimento informado.
• 2. Condições médicas clinicamente significativas seis meses antes da administração de ExoFlo: por exemplo, infarto do miocárdio, angina ativa, insuficiência cardíaca congestiva ou outras condições que, na opinião dos investigadores, comprometam a segurança do paciente.
• 3. Pacientes com infecções confirmadas por HIV, Hepatite B ou Hepatite C
• 4. AST ou ALT anormal na triagem definida como AST > 100 ou ALT > 100

• 5. Valores laboratoriais básicos anormais com os seguintes limites:

  1. Fosfato alcalino >200
  2. WBC >13
  3. Hemoglobina
  4. plaquetas 1 milhão
  5. eGRF < 60
  6. HbA1C > 8%

• 6. Indivíduos com estudos anormais de coagulação:

  1. Tempo de protrombina (PT) > 1,5 vezes os limites superiores do normal
  2. Tempo de tromboplastina parcial (PTT) > 1,5 vezes os limites superiores do normal
  3. Razão normalizada internacional (INR) > 1,5 vezes os limites superiores do normal
• 7. Indivíduos com hiperbilirrubinemia e evidência de doença hepática conforme definido por AST > 100 ou ALT > 100 ou PT > 1,5 vezes os limites superiores ou normal ou PT/INR > 1,5 vezes os limites superiores do normal.

• 8. Indivíduos com sinais vitais anormais, conforme definido por:

  1. Pressão arterial sistólica >160 ou
  2. Pressão arterial diastólica >90 ou
  3. Pulso 105 bpm
  4. Frequência respiratória 25 respirações por minuto
  5. Temperatura: >100,4 graus Fahrenheit
  6. SpO2:
• 9. História de câncer, incluindo melanoma (com exceção de cânceres de pele localizados) dentro de 5 anos da inscrição no estudo
• 10. Medicamento experimental dentro de um ano da inscrição no estudo
• 11. Grávida ou amamentando.
• 12. Se o paciente tiver capacidade reprodutiva, não deseja usar medidas anticoncepcionais adequadas enquanto estiver no estudo
• 13. Colite fulminante que requer cirurgia de emergência
• 14. Infecção ativa concomitante por Clostridium difficile do cólon
• 15. Infecção concomitante do cólon por CMV
• 16. Evidência de perfuração colônica
• 17. Hemorragia maciça do cólon que requer cirurgia de emergência
• 18. Colite ulcerosa ou colite indeterminada
• 19. Colite microscópica, isquêmica ou infecciosa
• 20. Neoplasia do cólon na biópsia pré-operatória
• 21. Presença de ostomia
• 22. Três ou mais ressecções anteriores do intestino delgado
• 23. Ressecção colônica prévia
• 24. Estenose colônica que não consegue passar por um colonoscópio adulto
• 25. Tuberculose ativa ou latente
• 26. Incapaz de desmamar os corticosteróides
• 27. Pacientes com colangite esclerosante primária
• 28. Pacientes com histórico ou evidência atual de abuso ou dependência de álcool ou drogas, uso recreativo de drogas ilícitas ou medicamentos prescritos ou uso de maconha medicinal dentro de 90 dias após a entrada no estudo
• 29. Pacientes com alergia conhecida a anestésicos locais
• 30. Pacientes em uso de medicamentos anticoagulantes (p. varfarina, heparina) ou clopidogrel (Plavix) para reduzir o risco de sangramento/ hemartrose
• 31. Indivíduos com estados de hipercoagulabilidade herdados ou adquiridos, história de eventos tromboembólicos ou distúrbios hemorrágicos
• 32. Eletrocardiograma demonstrando arritmia cardíaca, exceto taquicardia sinusal dentro do limite predefinido de não mais que 105 bpm.