Fáze I studie ExoFlo, ex vivo kultury rozšířené alogenní alogenní kostní dřeně z mezenchymálních kmenových buněk odvozeného produktu extracelulárního vezikula, pro léčbu medicínsky refrakterní Crohnovy choroby

Kritéria pro zařazení:

• 1. Muži a ženy ve věku 18-75 let
• 2. Crohnova kolitida trvající alespoň 6 měsíců s lékařsky refrakterními příznaky, u kterého selhala jedna anti-TNF terapie (nedošlo ke zlepšení onemocnění při užívání alespoň jedné monoklonální protilátky po dobu 8 týdnů před zařazením, včetně infliximabu, adalimumabu, certolizumabu , golimumab, vedolizumab, ustekinumab a tofacitinib), s dalším krokem subtotální kolektomie nebo eskalace v lékařské péči
• 3. Pacient se středně těžkou až těžkou aktivní Crohnovou chorobou definovanou CDAI skóre >220 a SES-CD skóre ≥ 6 (nebo ≥4 izolované ileózní onemocnění)

• 4. Expozice kortikosteroidům, lékům 5-ASA, thiopurinům, metotrexátu, anti-TNF terapii, anti-integrinu a anti-interleukinu v minulosti je povolena, je však nutné vymývací období 8 týdnů pro jakoukoli monoklonální protilátku

  1. Pokud dostáváte konvenční imunomodulátory (tj. AZA, 6-MP nebo MTX), musíte je užívat ≥ 12 týdnů a ve stabilní dávce alespoň 4 týdny.
  2. Pokud byla léčba AZA, 6-MP nebo MTX nedávno ukončena, musí být ukončena alespoň na 4 týdny.
  3. Při perorálním podávání sloučenin 5-ASA musí být dávka stabilní po dobu alespoň 4 týdnů. Pokud dostáváte perorální kortikosteroidy, dávka musí být ≤ 20 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu a musí být stabilní po dobu alespoň 4 týdnů.
  4. Pokud dostáváte budesonid, dávka musí být stabilní po dobu alespoň 2 týdnů.
  5. Pokud byly perorální sloučeniny 5-ASA nebo perorální kortikosteroidy (včetně budesonidu) nedávno vysazeny, musí být vysazeny alespoň na 2 týdny.

• 5. Následující léky/terapie musí být vysazeny před prvním podáním studijní látky:

  1. Léčba antagonisty TNF (např. infliximab, etanercept, certolizumab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, ustekinumab po dobu alespoň 8 týdnů.
  2. Cyklosporin, takrolimus nebo sirolimus po dobu nejméně 4 týdnů.
  3. 6-thioguanin (6-TG) musí být vysazen alespoň na 4 týdny.
  4. Rektální kortikosteroidy (tj. kortikosteroidy [včetně budesonidu] podávané do rekta nebo sigmoidního tračníku pomocí pěny nebo klystýru nebo čípku) po dobu alespoň 2 týdnů.
  5. Rektální sloučeniny 5-ASA (tj. 5-ASA podávané do rekta nebo sigmoidálního tračníku prostřednictvím pěny nebo klystýru nebo čípku) po dobu alespoň 2 týdnů.
  6. Parenterální kortikosteroidy po dobu nejméně 2 týdnů.
  7. Celková parenterální výživa (TPN) po dobu minimálně 2 týdnů.
  8. Antibiotika pro léčbu CD (např. ciprofloxacin, metronidazol nebo rifaximin) po dobu alespoň 2 týdnů.
• 6. Žádná dysplazie tlustého střeva a malignita vyloučená kolonoskopií do 90 dnů od prvního podání ExoFlo
• 7. Schopnost dodržovat protokol
• 8. Kompetentní a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas
• 9. Projevená ochota dodržovat všechny studijní postupy a dostupnost po dobu trvání studie
• 10. Pokud je pacientka reprodukční schopnosti, ochotná používat adekvátní antikoncepční opatření, když je ve studii

Kritéria vyloučení:

• 1. Neschopnost dát informovaný souhlas.
• 2. Klinicky významné zdravotní stavy během šesti měsíců před podáním ExoFlo: např. infarkt myokardu, aktivní angina pectoris, městnavé srdeční selhání nebo jiné stavy, které by podle názoru zkoušejících ohrozily bezpečnost pacienta.
• 3. Pacienti s potvrzenou infekcí HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C
• 4. Abnormální AST nebo ALT při screeningu definované jako AST > 100 nebo ALT > 100

• 5. Abnormální základní laboratorní hodnoty s následujícími mezními hodnotami:

  1. Alkalický fosfát >200
  2. WBC >13
  3. Hemoglobin
  4. Krevní destičky 1 milion
  5. eGRF < 60
  6. HbA1C > 8 %

• 6. Subjekty s abnormálními koagulačními studiemi:

  1. Protrombinový čas (PT) > 1,5násobek horní hranice normálu
  2. Parciální tromboplastinový čas (PTT) > 1,5násobek horní hranice normy
  3. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) > 1,5násobek horní hranice normálu
• 7. Subjekty s hyperbilirubinémií a známkami onemocnění jater, jak je definováno jako AST > 100 nebo ALT > 100 nebo PT > 1,5násobek horní hranice nebo normální nebo PT/INR > 1,5násobek horní hranice normy.

• 8. Subjekty s abnormálními vitálními funkcemi, jak je definováno:

  1. Systolický krevní tlak >160 nebo
  2. Diastolický krevní tlak >90 nebo
  3. Puls 105 bpm
  4. Dechová frekvence 25 dechů za minutu
  5. Teplota: >100,4 stupňů Fahrenheita
  6. SpO2:
• 9. Anamnéza rakoviny včetně melanomu (s výjimkou lokalizovaných rakovin kůže) do 5 let od zařazení do studie
• 10. Zkoumaný lék do jednoho roku od zařazení do studie
• 11. Těhotná nebo kojící.
• 12. Pokud má pacientka reprodukční schopnost, není ochotná používat adekvátní antikoncepční opatření, když je ve studii
• 13. Fulminantní kolitida vyžadující urgentní chirurgický zákrok
• 14. Souběžná aktivní infekce tlustého střeva Clostridium difficile
• 15. Souběžná CMV infekce tlustého střeva
• 16. Důkazy perforace tlustého střeva
• 17. Masivní krvácení z tlustého střeva vyžadující urgentní chirurgický zákrok
• 18. Ulcerózní kolitida nebo neurčitá kolitida
• 19. Mikroskopická, ischemická nebo infekční kolitida
• 20. Neoplazie tlustého střeva na předoperační biopsii
• 21. Přítomnost stomie
• 22. Tři nebo více předchozích resekcí tenkého střeva
• 23. Předchozí resekce tlustého střeva
• 24. Striktura tlustého střeva, která není schopna projít kolonoskopem pro dospělé
• 25. Aktivní nebo latentní tuberkulóza
• 26. Nelze vysadit kortikosteroidy
• 27. Pacienti s primární sklerotizující cholangitidou
• 28. Pacienti s anamnézou nebo současnými důkazy o zneužívání nebo závislosti na alkoholu nebo drogách, rekreačním užívání nelegálních drog nebo léků na předpis nebo užívajících lékařskou marihuanu do 90 dnů od vstupu do studie
• 29. Pacienti se známou alergií na lokální anestetika
• 30. Pacienti užívající antikoagulační léky (např. warfarin, heparin) nebo klopidogrel (Plavix) ke snížení rizika krvácení/hemartrózy
• 31. Jedinci s dědičnými nebo získanými hyperkoagulačními stavy, tromboembolickými příhodami nebo poruchami krvácení v anamnéze
• 32. Elektrokardiogram prokazující srdeční arytmii, s výjimkou sinusové tachykardie v rámci předem definovaného limitu ne většího než 105 tepů za minutu.