Uno studio di fase I su ExoFlo, un prodotto isolato di vescicole extracellulari derivato da cellule staminali mesenchimali derivate da cellule staminali mesenchimali adulte del midollo osseo allogenico adulto ex Vivo, per il trattamento della malattia di Crohn refrattaria dal punto di vista medico

Criterio di inclusione:

• 1. Maschi e femmine di età compresa tra 18 e 75 anni
• 2. Colite di Crohn di almeno 6 mesi di durata con sintomi refrattari alla medicina che ha fallito una terapia anti-TNF (non è riuscito a migliorare la malattia mentre riceveva almeno un anticorpo monoclonale per 8 settimane prima dell'arruolamento, inclusi Infliximab, Adalimumab, Certolizumab , Golimumab, Vedolizumab, Ustekinumab e Tofacitinib), con un passaggio successivo di colectomia subtotale o escalation nella gestione medica
• 3. Paziente con malattia di Crohn attiva da moderata a grave come definita da un punteggio CDAI> 220 e un punteggio SES-CD ≥ 6 (o malattia ileale isolata ≥ 4)

• 4. L'esposizione a corticosteroidi, farmaci 5-ASA, tiopurina, metotrexato, terapia anti-TNF, anti-integrina e anti-interleuchina è consentita ma è necessario un periodo di sospensione di 8 settimane per qualsiasi anticorpo monoclonale

  1. Se riceve immunomodulatori convenzionali (vale a dire, AZA, 6-MP o MTX), deve averli assunti per ≥12 settimane e con una dose stabile per almeno 4 settimane.
  2. Se AZA, 6-MP o MTX sono stati interrotti di recente, devono essere stati interrotti per almeno 4 settimane.
  3. Se si ricevono composti 5-ASA per via orale, la dose deve essere stabile da almeno 4 settimane. Se si ricevono corticosteroidi orali, la dose deve essere ≤20 mg/die di prednisone o suo equivalente e deve essere stabile da almeno 4 settimane.
  4. Se riceve budesonide, la dose deve essere stabile da almeno 2 settimane.
  5. Se i composti 5-ASA orali o i corticosteroidi orali (compresa la budesonide) sono stati interrotti di recente, devono essere stati interrotti per almeno 2 settimane.

• 5. I seguenti farmaci/terapie devono essere stati interrotti prima della prima somministrazione dell'agente in studio:

  1. Terapia con antagonisti del TNF (ad es. infliximab, etanercept, certolizumab, adalimumab, golimumab), vedolizumab, ustekinumab per almeno 8 settimane.
  2. Ciclosporina, tacrolimus o sirolimus, per almeno 4 settimane.
  3. La 6-tioguanina (6-TG) deve essere stata interrotta per almeno 4 settimane.
  4. Corticosteroidi rettali (cioè corticosteroidi [compresa la budesonide] somministrati nel retto o nel colon sigmoideo tramite schiuma o clistere o supposta) per almeno 2 settimane.
  5. Composti 5-ASA rettali (cioè 5-ASA somministrati al retto o al colon sigmoideo tramite schiuma o clistere o supposta) per almeno 2 settimane.
  6. Corticosteroidi parenterali per almeno 2 settimane.
  7. Nutrizione parenterale totale (TPN) per almeno 2 settimane.
  8. Antibiotici per il trattamento della celiachia (ad es. ciprofloxacina, metronidazolo o rifaximina) per almeno 2 settimane.
• 6. Nessuna displasia e malignità del colon come escluso dalla colonscopia entro 90 giorni dalla prima somministrazione di ExoFlo
• 7. Capacità di rispettare il protocollo
• 8. Competente e in grado di fornire il consenso informato scritto
• 9. Dichiarata disponibilità a rispettare tutte le procedure dello studio e disponibilità per la durata dello studio
• 10. Se il paziente è in capacità riproduttiva, disposto a utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite mentre è nello studio

Criteri di esclusione:

• 1. Incapacità di dare il consenso informato.
• 2. Condizioni mediche clinicamente significative nei sei mesi precedenti la somministrazione di ExoFlo: ad es. infarto del miocardio, angina attiva, insufficienza cardiaca congestizia o altre condizioni che, a parere degli investigatori, comprometterebbero la sicurezza del paziente.
• 3. Pazienti con infezioni confermate da HIV, epatite B o epatite C
• 4. AST o ALT anormali allo screening definiti come AST >100 o ALT >100

• 5. Valori di laboratorio di base anomali con i seguenti cut-off:

  1. Fosfato alcalino >200
  2. GB > 13
  3. Emoglobina
  4. Piastrine 1 milione
  5. eGRF < 60
  6. HbA1C > 8%

• 6. Soggetti con studi di coagulazione anormali:

  1. Tempo di protrombina (PT) > 1,5 volte i limiti superiori della norma
  2. Tempo di tromboplastina parziale (PTT) > 1,5 volte i limiti superiori della norma
  3. Rapporto internazionale normalizzato (INR) > 1,5 volte i limiti superiori della norma
• 7. Soggetti con iperbilirubinemia ed evidenza di malattia epatica definita da AST > 100 o ALT > 100 o PT > 1,5 volte i limiti superiori o normale o PT/INR > 1,5 volte i limiti superiori della norma.

• 8. Soggetti con segni vitali anormali come definiti da:

  1. Pressione arteriosa sistolica > 160 o
  2. Pressione arteriosa diastolica >90 o
  3. Polso 105 bpm
  4. Frequenza respiratoria 25 respiri al minuto
  5. Temperatura: > 100,4 gradi Fahrenheit
  6. SpO2 :
• 9. Storia di cancro incluso il melanoma (ad eccezione dei tumori cutanei localizzati) entro 5 anni dall'arruolamento nello studio
• 10. Farmaco sperimentale entro un anno dall'iscrizione allo studio
• 11. Incinta o allattamento.
• 12. Se il paziente ha capacità riproduttiva, non disposto a utilizzare adeguate misure di controllo delle nascite mentre è nello studio
• 13. Colite fulminante che richiede un intervento chirurgico d'urgenza
• 14. Concorrente infezione attiva da Clostridium difficile del colon
• 15. Concorrente infezione da CMV del colon
• 16. Evidenza di perforazione del colon
• 17. Massiccia emorragia dal colon che richiede un intervento chirurgico urgente
• 18. Colite ulcerosa o colite indeterminata
• 19. Colite microscopica, ischemica o infettiva
• 20. Neoplasia del colon alla biopsia preoperatoria
• 21. Presenza di una stomia
• 22. Tre o più precedenti resezioni dell'intestino tenue
• 23. Precedente resezione del colon
• 24. Stenosi del colon che non riesce a superare un colonscopio adulto
• 25. Tubercolosi attiva o latente
• 26. Impossibile eliminare i corticosteroidi
• 27. Pazienti con colangite sclerosante primitiva
• 28. Pazienti con storia o evidenza attuale di abuso o dipendenza da alcol o droghe, uso ricreativo di droghe illecite o farmaci soggetti a prescrizione medica o che fanno uso di marijuana medica entro 90 giorni dall'ingresso nello studio
• 29. Pazienti con allergia nota agli anestetici locali
• 30. Pazienti che assumono farmaci anticoagulanti (ad es. warfarin, eparina) o clopidogrel (Plavix) per ridurre il rischio di sanguinamento/emartrosi
• 31. Individui con stati di ipercoagulabilità ereditari o acquisiti, anamnesi di eventi tromboembolici o disturbi emorragici
• 32. Elettrocardiogramma che dimostri aritmia cardiaca, ad eccezione della tachicardia sinusale entro il limite predefinito non superiore a 105 bpm.