Een studie ter evaluatie van de werkzaamheid en veiligheid van meerdere therapieën in cohorten van deelnemers met lokaal gevorderde, inoperabele stadium III niet-kleincellige longkanker (NSCLC) (HORIZON 1)

Inclusiecriteria (alle cohorten):

• Lichaamsgewicht >/= 30 kg bij screening
• Bereidheid en mogelijkheid om de elektronische apparaten of applicaties te gebruiken voor de elektronische patiëntgerapporteerde uitkomst (PRO)
• Positronemissietomografie/computertomografiescan (PET/CT) van het hele lichaam (van de schedelbasis tot halverwege de dijen) ten behoeve van stadiëring, uitgevoerd vóór en binnen 42 dagen na de eerste dosis cCRT of sCRT
• Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd, inoperabel stadium III NSCLC van squameuze of niet-squameuze histologie
• Voorafgaande ontvangst van ten minste twee eerdere cycli van op platina gebaseerde chemotherapie gelijktijdig gegeven met radiotherapie (cCRT); of ten minste twee eerdere cycli van chemotherapie op basis van platina voorafgaand aan radiotherapie (sCRT)
• De RT-component in de cCRT of sCRT moet een totale stralingsdosis van 60 (+/-10%) Gy (54 Gy tot 66 Gy) hebben gehad, toegediend door intensiteitsgemoduleerde radiotherapie (bij voorkeur) of driedimensionaal (3D)- conformerende techniek
• Geen ziekteprogressie tijdens of na op platina gebaseerde cCRT of sCRT
• Levensverwachting >/= 12 weken
• Bevestigde beschikbaarheid van een representatief in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorspecimen
• Gedocumenteerde tumor PD-L1-status (TC-score < 1% vs. >/= 1% vs. onbekend) zoals bepaald: centraal met de SP263 IHC-assay op het bevestigde beschikbare FFPE-tumorspecimen; lokaal, met de SP263 (bij voorkeur) of 22C3 IHC assays
• Eastern Cooperative Oncology Group Prestatiestatus van 0, 1 of 2
• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie
• Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptie te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals gedefinieerd in het protocol
• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, zoals gedefinieerd in het protocol

Inclusiecriteria specifiek voor Cohort A1:

• Gedocumenteerde ALK-fusiepositiviteit door een in aanmerking komend resultaat van: gecentraliseerde multiplex moleculaire testen van tumorweefsel in het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium onder studie BX43361 of beschikbare resultaten van een door de sponsor vooraf goedgekeurde lokale, correct gevalideerde ALK-fusietest op tumorweefsel uitgevoerd in een klinisch laboratorium Verbeteringen Gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium

Inclusiecriteria specifiek voor Cohort A2:

• Gedocumenteerde ROS1-fusiepositiviteit door een in aanmerking komend resultaat van: gecentraliseerde multiplex moleculaire testen van tumorweefsel in het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium onder studie BX43361 of beschikbare resultaten van een door de sponsor vooraf goedgekeurde lokale, correct gevalideerde ROS1-fusietest op tumorweefsel uitgevoerd in een klinisch laboratorium Verbeteringen Gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium
• Mogelijkheid om entrectinib intact door te slikken, zonder de capsules te kauwen, fijn te maken of te openen

Inclusiecriteria specifiek voor Cohort A3:

• Gedocumenteerde RET-fusiepositiviteit door een in aanmerking komend resultaat van: gecentraliseerde multiplex moleculaire testen van tumorweefsel in het door de sponsor aangewezen centrale laboratorium onder studie BX43361 of beschikbare resultaten van een door de sponsor vooraf goedgekeurde lokale, correct gevalideerde RET-fusietest op tumorweefsel uitgevoerd in een klinisch laboratorium Verbeteringen Gecertificeerd of gelijkwaardig laboratorium

Uitsluitingscriteria (alle cohorten):

• Elke voorgeschiedenis van eerdere NSCLC en/of elke voorgeschiedenis van eerdere behandeling voor NSCLC (patiënten moeten nieuw gediagnosticeerd zijn met inoperabele stadium III-ziekte)
• Elk bewijs van stadium IV-ziekte, inclusief maar niet beperkt tot het volgende: pleurale effusie, pericardiale effusie, hersenmetastasen, voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding, botmetastasen, metastasen op afstand
• Als er pleurale effusie aanwezig is, moet aan de volgende criteria worden voldaan om kwaadaardige betrokkenheid (T4-ziekte) uit te sluiten: wanneer pleurale vloeistof zichtbaar is op zowel de CT-scan als de thoraxfoto, is een pleuracentese vereist om te bevestigen dat de pleurale vloeistof cytologisch is. negatief; deelnemers met exsudatieve pleurale effusies worden uitgesloten ongeacht cytologie; deelnemers met effusies die minimaal zijn (d.w.z. niet zichtbaar op röntgenfoto's van de borst) die te klein zijn om veilig te tikken, komen in aanmerking
• NSCLC waarvan bekend is dat het een bekende of waarschijnlijke oncogene driver-mutatie in het EGFR-gen heeft, zoals geïdentificeerd door lokale tests op de locatie of centrale tests van de sponsor
• Leverziekte, gekenmerkt door een van de volgende: verminderde uitscheidingsfunctie (bijv. hyperbilirubinemie), synthetische functie of andere aandoeningen van gedecompenseerde leverziekte, zoals coagulopathie, hepatische encefalopathie, hypoalbuminemie, ascites en bloeding uit slokdarmspataderen of actieve virale of actieve auto-immuun-, alcoholische of andere vormen van acute hepatitis
• Positieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
• Deelnemers waarvan bekend is dat ze positief zijn voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam (Ab) zijn uitgesloten, met de volgende uitzondering: deelnemers die HCV Ab-positief maar HCV RNA-negatief zijn als gevolg van eerdere behandeling of natuurlijke resolutie komen in aanmerking
• HIV-infectie: deelnemers worden uitgesloten als ze niet goed onder controle zijn zoals gedefinieerd in het protocol
• Bekende actieve tuberculose
• Geschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. Bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis op de CT-scan van de screeningsborst
• Graad >/= 2 pneumonitis van eerdere cCRT of sCRT
• Elke graad > 2 onopgeloste toxiciteit van eerdere cCRT of sCRT
• Elke gastro-intestinale (GI) stoornis die de absorptie van orale medicatie kan beïnvloeden, zoals malabsorptiesyndroom of status na grote darmresectie
• Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen: deelnemers met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie; deelnemers met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie
• Geschiedenis van maligniteit anders dan NSCLC binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoma in situ van de cervix, niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal borstcarcinoom in situ of stadium I baarmoederkanker
• Elke gelijktijdige chemotherapie, immunotherapie, biologische of hormonale therapie voor kanker
• Grote chirurgische ingreep, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine-2) binnen 4 weken of 5 geneesmiddeleliminatiehalfwaardetijden (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de behoefte aan een dergelijk vaccin tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden na de laatste dosis van de studiebehandeling
• Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactor-alfa-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressiva medicatie tijdens de studiebehandeling, met uitzonderingen bepaald door het protocol
• Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-cytotoxische T-lymfocyt-geassocieerde proteïne 4-, anti-TIGIT-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
• Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Gelijktijdige deelname aan een andere klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of de follow-upperiode van een interventionele studie
• Elke aandoening die, naar de mening van de onderzoeker, de evaluatie van het onderzoeksgeneesmiddel of de interpretatie van patiëntveiligheid of onderzoeksresultaten zou verstoren
• Elke eerdere graad >/= 3 immuungemedieerde bijwerking of elke onopgeloste graad > 1 immuungemedieerde bijwerking tijdens het ontvangen van een eerder immunotherapiemiddel anders dan immuuncheckpointblokkademiddelen

Uitsluitingscriteria specifiek voor cohort A1:

• Aanwezigheid van klinisch symptomatische interstitiële longziekte of interstitiële pneumonitis, inclusief bestralingspneumonitis (d.w.z. die de activiteiten van het dagelijks leven beïnvloedt of therapeutische interventie vereist)
• NSCLC waarvan bekend is dat het een of meer van de volgende ALK-puntmutaties heeft, zoals geïdentificeerd door lokale tests op de locatie of centrale tests van de sponsor: I1171X (waarbij X een ander aminozuur is), V1180L, G1202R
• Symptomatische bradycardie
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris; deelnemers met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen dat niet aan de bovenstaande criteria voldoet, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande behandeling met ALK-remmers
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor alectinib, durvalumab of een van hun hulpstoffen
• Onvermogen om oraal onderzoeksgeneesmiddel in te slikken
• Bekende erfelijke problemen van galactose-intolerantie, een aangeboren lactasedeficiëntie of glucose-galactosemalabsorptie
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 90 dagen na de laatste dosis alectinib of durvalumab

Uitsluitingscriteria specifiek voor cohort A2:

• Symptomatische bradycardie
• Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris; deelnemers met een bekende coronaire hartziekte, congestief hartfalen dat niet aan de bovenstaande criteria voldoet, of een linkerventrikelejectiefractie < 50% moeten een stabiel medisch regime volgen dat is geoptimaliseerd naar de mening van de behandelend arts, eventueel in overleg met een cardioloog
• Linkerventrikelejectiefractie kleiner dan of gelijk aan 50% waargenomen tijdens de screening voor het onderzoek
• Geschiedenis van verlengd QTc-interval (bijv. herhaalde demonstratie van een QTc-interval > 450 ms vanaf ECG's uitgevoerd met een tussenpoos van ten minste 24 uur)
• Geschiedenis van aanvullende risicofactoren voor torsade de pointes (bijv. familiegeschiedenis van lang QT-syndroom)
• Familiale of persoonlijke voorgeschiedenis van aangeboren botaandoeningen of veranderingen in het botmetabolisme
• Onvolledig herstel van een operatie voorafgaand aan de start van de studiebehandeling die de bepaling van de veiligheid of werkzaamheid van de behandeling zou verstoren
• Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking
• Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Voorafgaande behandeling met ROS1-remmers
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor entrectinib, durvalumab en hun hulpstoffen
• Graad >/= 3 toxiciteiten als gevolg van een eerdere therapie (bijv. RT) (exclusief alopecia) die geen verbetering hebben laten zien of niet stabiel zijn en waarvan wordt aangenomen dat ze interfereren met het huidige onderzoeksgeneesmiddel
• Bekende erfelijke problemen van galactose-intolerantie, totale lactasedeficiëntie of glucose-galactose malabsorptie
• Graad >/= 2 perifere neuropathie
• Zwangerschap of intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling, binnen 35 dagen na de laatste dosis entrectinib, of binnen 90 dagen na de laatste dosis durvalumab

Uitsluitingscriteria specifiek voor cohort A3:

• Deelnemer heeft significante cardiovasculaire aandoeningen, zoals blijkt uit een van de volgende aandoeningen: QT-interval gecorrigeerd door het gebruik van Fridericia's formule (QTcF) > 480 ms; voorgeschiedenis van verlengd QT-syndroom of torsades de pointes; familiegeschiedenis van verlengd QT-syndroom
• Totaal serumfosfor > 5,5 mg/dL
• Deelnemer heeft een klinisch significante, ongecontroleerde cardiovasculaire aandoening, waaronder graad III of IV congestief hartfalen volgens de classificatie van de New York Heart Association; myocardinfarct of onstabiele angina pectoris in de afgelopen 6 maanden, ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante, ongecontroleerde aritmieën, waaronder bradyaritmieën die QT-verlenging kunnen veroorzaken (bijv. type II tweedegraads of derdegraads hartblok)
• Behandeling met een verboden medicatie (d.w.z. sterke remmers van CYP3A4, sterke inductoren van CYP3A4, gecombineerde P-glycoproteïne en sterke CYP3A4-remmers) of kruidenremedie, binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemer met een ernstige infectie die IV of systemische antibiotica vereist binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of een actieve infectie die, naar de mening van de onderzoeker, de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden. In de setting van een pandemie of epidemie moet screening op actieve infecties worden overwogen volgens lokale of institutionele richtlijnen of toepasselijke richtlijnen (bijv. NCCN, ESMO)
• Deelnemer heeft een actieve, ongecontroleerde infectie (viraal, bacterieel of schimmel)
• Voorafgaande behandeling met RET-remmers
• Geschiedenis van overgevoeligheid voor pralsetinib, durvalumab of een van hun hulpstoffen
• Onvermogen om oraal onderzoeksgeneesmiddel in te slikken
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 2 weken na de laatste dosis pralsetinib of 3 maanden na de laatste dosis durvalumab