Uno studio che valuta l'efficacia e la sicurezza di terapie multiple in coorti di partecipanti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato, non resecabile, in stadio III (HORIZON 1)

Criteri di inclusione (tutte le coorti):

• Peso corporeo >/= 30 kg allo screening
• Disponibilità e capacità di utilizzare il/i dispositivo/i elettronico/i o la/e applicazione/i per l'esito elettronico riferito dal paziente (PRO)
• Tomografia a emissione di positroni/tomografia computerizzata (PET/TC) di tutto il corpo (dalla base del cranio a metà coscia) ai fini della stadiazione, eseguita prima ed entro 42 giorni dalla prima dose di cCRT o sCRT
• NSCLC di stadio III localmente avanzato, non resecabile, documentato istologicamente o citologicamente, con istologia squamosa o non squamosa
• Precedente ricezione di almeno due precedenti cicli di chemioterapia a base di platino somministrati in concomitanza con la radioterapia (cCRT); o almeno due precedenti cicli di chemioterapia a base di platino somministrati prima della radioterapia (sCRT)
• La componente RT nel cCRT o sCRT deve essere stata a una dose totale di radiazioni di 60 (+/-10%) Gy (da 54 Gy a 66 Gy) somministrata mediante radioterapia a intensità modulata (preferita) o tre dimensioni (3D)- tecnica conforme
• Nessuna progressione della malattia durante o dopo cCRT o sCRT a base di platino
• Aspettativa di vita >/= 12 settimane
• Disponibilità confermata di un campione tumorale rappresentativo fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE).
• Stato tumorale PD-L1 documentato (punteggio TC < 1% vs. >/= 1% vs. sconosciuto) come determinato: centralmente con il test IHC SP263 sul campione di tumore FFPE disponibile confermato; localmente, con i dosaggi IHC SP263 (preferito) o 22C3
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group di 0, 1 o 2
• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali
• Per le donne in età fertile: consenso a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o usare la contraccezione e accordo a non donare ovociti, come definito dal protocollo
• Per gli uomini: consenso a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo a non donare sperma, come definito dal protocollo

Criteri di inclusione specifici della Coorte A1:

• Positività alla fusione ALK documentata da un risultato idoneo da: test molecolare multiplex centralizzato del tessuto tumorale presso il laboratorio centrale designato dallo Sponsor nell'ambito dello Studio BX43361 o risultati disponibili da un test di fusione ALK locale pre-approvato dallo Sponsor, opportunamente convalidato sul tessuto tumorale eseguito in un laboratorio clinico Miglioramento Emendamenti certificato o laboratorio equivalente

Criteri di inclusione specifici della Coorte A2:

• Positività alla fusione ROS1 documentata da un risultato idoneo da: test molecolare multiplex centralizzato del tessuto tumorale presso il laboratorio centrale designato dallo Sponsor nell'ambito dello Studio BX43361 o risultati disponibili da uno Sponsor locale pre-approvato, test di fusione ROS1 opportunamente convalidato sul tessuto tumorale eseguito in un laboratorio clinico Miglioramento Emendamenti certificato o laboratorio equivalente
• Capacità di deglutire entrectinib intatto, senza masticare, schiacciare o aprire le capsule

Criteri di inclusione specifici della Coorte A3:

• Positività alla fusione RET documentata da un risultato idoneo da: test molecolare multiplex centralizzato del tessuto tumorale presso il laboratorio centrale designato dallo Sponsor nell'ambito dello Studio BX43361 o risultati disponibili da uno Sponsor locale pre-approvato, test di fusione RET opportunamente convalidato sul tessuto tumorale eseguito in un laboratorio clinico Miglioramento Emendamenti certificato o laboratorio equivalente

Criteri di esclusione (tutte le coorti):

• Qualsiasi storia di precedente NSCLC e/o qualsiasi storia di precedente trattamento per NSCLC (i pazienti devono essere di nuova diagnosi con malattia di stadio III non resecabile)
• Qualsiasi evidenza di malattia in stadio IV, inclusi, ma non limitati a, i seguenti: versamento pleurico, versamento pericardico, metastasi cerebrali, anamnesi di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale, metastasi ossee, metastasi a distanza
• Se è presente un versamento pleurico, devono essere soddisfatti i seguenti criteri per escludere un coinvolgimento maligno (malattia T4): quando il liquido pleurico è visibile sia alla TC che alla radiografia del torace, è necessaria una pleuracentesi per confermare che il liquido pleurico è citologicamente negativo; i partecipanti con versamenti pleurici essudativi sono esclusi indipendentemente dalla citologia; i partecipanti con versamenti minimi (cioè non visibili sulla radiografia del torace) che sono troppo piccoli per essere picchiettati in sicurezza sono idonei
• NSCLC noto per avere una mutazione del driver oncogenico nota o probabile nel gene EGFR, come identificato dal test locale del sito o dal test centrale dello sponsor
• Malattia epatica, caratterizzata da uno qualsiasi dei seguenti: funzione escretoria compromessa (ad es. iperbilirubinemia), funzione sintetica o altre condizioni di malattia epatica scompensata, come coagulopatia, encefalopatia epatica, ipoalbuminemia, ascite e sanguinamento da varici esofagee o virus o autoimmune attiva, alcolica o altri tipi di epatite acuta
• Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) positivo allo screening
• I partecipanti noti per essere positivi per l'anticorpo (Ab) del virus dell'epatite C (HCV) sono esclusi con la seguente eccezione: i partecipanti che sono positivi per HCV Ab ma negativi per HCV RNA a causa di un trattamento precedente o risoluzione naturale sono idonei
• Infezione da HIV: i partecipanti sono esclusi se non ben controllati come definito dal protocollo
• Tubercolosi attiva nota
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (p. es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla TC toracica di screening
• Polmonite di grado >/= 2 da precedente cCRT o sCRT
• Qualsiasi tossicità irrisolta di grado > 2 da precedente cCRT o sCRT
• Qualsiasi disturbo gastrointestinale (GI) che può influenzare l'assorbimento di farmaci per via orale, come la sindrome da malassorbimento o lo stato post-resezione intestinale maggiore
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni: i partecipanti con una storia di ipotiroidismo autoimmune correlato che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio; i partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio
• Storia di tumori maligni diversi dal NSCLC nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma mammario duttale in situ o carcinoma uterino di stadio I
• Qualsiasi chemioterapia concomitante, immunoterapia, terapia biologica o ormonale per il cancro
• Procedura chirurgica maggiore, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio
• Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina-2) entro 4 settimane o 5 emivite di eliminazione del farmaco (qualunque sia la più lunga) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di tale vaccino durante il trattamento in studio o entro 5 mesi dopo la dose finale del trattamento in studio
• Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale alfa) nelle 2 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di immunosoppressori sistemici farmaci durante il trattamento in studio, con le eccezioni definite dal protocollo
• Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-citotossici T-associati alla proteina 4, anti-TIGIT, anti-PD-1 e anti-PD-L1
• Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
• Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o del periodo di follow-up di uno studio interventistico
• Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del farmaco in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
• Qualsiasi precedente evento avverso immuno-mediato di grado >/= 3 o qualsiasi evento avverso immuno-mediato di grado > 1 irrisolto durante la somministrazione di qualsiasi precedente agente immunoterapico diverso dagli agenti di blocco del checkpoint immunitario

Criteri di esclusione specifici della Coorte A1:

• Presenza di malattia polmonare interstiziale clinicamente sintomatica o polmonite interstiziale, inclusa polmonite da radiazioni (cioè, che colpisce le attività della vita quotidiana o che richiede un intervento terapeutico)
• NSCLC noto per avere una o più delle seguenti mutazioni puntiformi ALK, come identificato dal test locale del centro o dal test centrale dello sponsor: I1171X (dove X è qualsiasi altro aminoacido), V1180L, G1202R
• Bradicardia sintomatica
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile; i partecipanti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con inibitori ALK
• Storia di ipersensibilità ad alectinib, durvalumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Incapacità di deglutire il farmaco in studio per via orale
• Problemi ereditari noti di intolleranza al galattosio, deficit congenito di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 90 giorni dopo la dose finale di alectinib o durvalumab

Criteri di esclusione specifici della Coorte A2:

• Bradicardia sintomatica
• - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di classe II o superiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) entro 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile; i partecipanti con malattia coronarica nota, insufficienza cardiaca congestizia che non soddisfano i criteri di cui sopra o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% devono seguire un regime medico stabile che sia ottimizzato secondo l'opinione del medico curante, in consultazione con un cardiologo se appropriato
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore o uguale al 50% osservata durante lo screening per lo studio
• Anamnesi di intervallo QTc prolungato (p. es., dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc > 450 ms da ECG eseguiti ad almeno 24 ore di distanza)
• Storia di ulteriori fattori di rischio per torsione di punta (ad esempio, storia familiare di sindrome del QT lungo)
• Storia familiare o personale di disturbi ossei congeniti o alterazioni del metabolismo osseo
• Recupero incompleto da qualsiasi intervento chirurgico prima dell'inizio del trattamento in studio che interferirebbe con la determinazione della sicurezza o dell'efficacia del trattamento
• Infezione grave nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
• Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio
• Precedente trattamento con inibitori di ROS1
• Storia di ipersensibilità a entrectinib, durvalumab e ai loro eccipienti
• Tossicità di grado >/= 3 dovute a qualsiasi terapia precedente (ad es., RT) (esclusa l'alopecia) che non hanno mostrato miglioramenti o non sono stabili e si ritiene che interferiscano con l'attuale farmaco in studio
• Problemi ereditari noti di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio
• Neuropatia periferica di grado >/= 2
• Gravidanza o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio, entro 35 giorni dalla dose finale di entrectinib o entro 90 giorni dalla dose finale di durvalumab

Criteri di esclusione specifici della Coorte A3:

• Il partecipante ha una malattia cardiovascolare significativa, come evidenziato da una qualsiasi delle seguenti condizioni: intervallo QT corretto mediante l'uso della formula di Fridericia (QTcF)> 480 ms; storia di sindrome del QT prolungato o torsioni di punta; storia familiare di sindrome del QT prolungato
• Fosforo sierico totale > 5,5 mg/dL
• - Il partecipante ha una malattia cardiovascolare clinicamente significativa, non controllata, inclusa insufficienza cardiaca congestizia di grado III o IV secondo la classificazione della New York Heart Association; infarto del miocardio o angina instabile nei 6 mesi precedenti, ipertensione non controllata o aritmie non controllate clinicamente significative, comprese le bradiaritmie che possono causare un prolungamento dell'intervallo QT (per es., blocco cardiaco di secondo o terzo grado di tipo II)
• Trattamento con un farmaco proibito (ad es. forti inibitori del CYP3A4, forti induttori del CYP3A4, glicoproteina P combinata e forti inibitori del CYP3A4) o rimedio a base di erbe, entro 2 settimane prima dell'inizio della somministrazione del farmaco oggetto dello studio
• - Partecipante con un'infezione grave che richiede antibiotici per via endovenosa o sistemica entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o qualsiasi infezione attiva che, a parere dello sperimentatore, potrebbe influire sulla sicurezza del paziente. Nel contesto di una pandemia o di un'epidemia, lo screening per le infezioni attive dovrebbe essere preso in considerazione secondo le linee guida locali o istituzionali o le linee guida applicabili (ad es. NCCN, ESMO)
• Il partecipante ha un'infezione attiva e incontrollata (virale, batterica o fungina)
• Precedente trattamento con inibitori RET
• Storia di ipersensibilità a pralsetinib, durvalumab o ad uno qualsiasi dei loro eccipienti
• Incapacità di deglutire il farmaco in studio per via orale
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 2 settimane dopo la dose finale di pralsetinib o 3 mesi dopo la dose finale di durvalumab