Eine Studie zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit mehrerer Therapien in Kohorten von Teilnehmern mit lokal fortgeschrittenem, nicht resezierbarem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium III (HORIZON 1)

Einschlusskriterien (alle Kohorten):

• Körpergewicht >/= 30 kg beim Screening
• Bereitschaft und Fähigkeit, das/die elektronische(n) Gerät(e) oder Anwendung(en) für das elektronische patientenberichtete Ergebnis (PRO) zu verwenden
• Ganzkörper-Positronen-Emissions-Tomographie/Computertomographie (PET/CT) (von der Schädelbasis bis zur Mitte der Oberschenkel) zum Zwecke des Staging, durchgeführt vor und innerhalb von 42 Tagen nach der ersten cCRT- oder sCRT-Dosis
• Histologisch oder zytologisch dokumentiertes lokal fortgeschrittenes, nicht resezierbares NSCLC im Stadium III mit Plattenepithel- oder nicht-plattenepithelialer Histologie
• Vorheriger Erhalt von mindestens zwei vorherigen Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie, die gleichzeitig mit einer Strahlentherapie (cCRT) gegeben wurde; oder mindestens zwei vorherige Zyklen einer platinbasierten Chemotherapie vor der Strahlentherapie (sCRT)
• Die RT-Komponente in der cCRT oder sCRT muss mit einer Gesamtstrahlendosis von 60 (+/-10 %) Gy (54 Gy bis 66 Gy) behandelt worden sein, die durch intensitätsmodulierte Strahlentherapie (bevorzugt) oder dreidimensional (3D) verabreicht wurde. konforme Technik
• Keine Krankheitsprogression während oder nach platinbasierter cCRT oder sCRT
• Lebenserwartung >/= 12 Wochen
• Bestätigte Verfügbarkeit einer repräsentativen Formalin-fixierten, Paraffin-eingebetteten (FFPE) Tumorprobe
• Dokumentierter PD-L1-Status des Tumors (TC-Score < 1 % vs. >/= 1 % vs. unbekannt) wie bestimmt: zentral mit dem SP263 IHC-Assay auf der bestätigten verfügbaren FFPE-Tumorprobe; lokal mit den SP263- (bevorzugt) oder 22C3-IHC-Assays
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group von 0, 1 oder 2
• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion
• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmitteln und Zustimmung zur Unterlassung von Eizellenspenden, wie im Protokoll definiert
• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Unterlassung heterosexuellen Geschlechtsverkehrs) oder zur Anwendung von Verhütungsmethoden und Zustimmung zur Unterlassung von Samenspenden, wie im Protokoll definiert

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte A1:

• Dokumentierte ALK-Fusionspositivität durch ein zulässiges Ergebnis aus: zentralisiertem Multiplex-Molekulartest von Tumorgewebe im benannten Zentrallabor des Sponsors unter Studie BX43361 oder verfügbare Ergebnisse aus einem vom Sponsor vorab genehmigten lokalen, entsprechend validierten ALK-Fusionstest an Tumorgewebe, der in einem klinischen Labor durchgeführt wurde Verbesserung Änderungen zertifiziertes oder gleichwertiges Labor

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte A2:

• Dokumentierte ROS1-Fusionspositivität durch ein geeignetes Ergebnis aus: zentralisiertem Multiplex-Molekulartest von Tumorgewebe im benannten Zentrallabor des Sponsors unter Studie BX43361 oder verfügbare Ergebnisse aus einem vom Sponsor vorab genehmigten lokalen, entsprechend validierten ROS1-Fusionstest an Tumorgewebe, der in einem klinischen Labor durchgeführt wurde Verbesserung Änderungen zertifiziertes oder gleichwertiges Labor
• Fähigkeit, Entrectinib intakt zu schlucken, ohne die Kapseln zu kauen, zu zerdrücken oder zu öffnen

Einschlusskriterien spezifisch für Kohorte A3:

• Dokumentierte Positivität der RET-Fusion durch ein geeignetes Ergebnis aus: zentralisierten molekularen Multiplex-Tests von Tumorgewebe im benannten Zentrallabor des Sponsors unter Studie BX43361 oder verfügbare Ergebnisse aus einem vom Sponsor vorab genehmigten lokalen, entsprechend validierten RET-Fusionstest an Tumorgewebe, der in einem klinischen Labor durchgeführt wurde Verbesserung Änderungen zertifiziertes oder gleichwertiges Labor

Ausschlusskriterien (alle Kohorten):

• Vorgeschichte von NSCLC und/oder Vorbehandlung von NSCLC (bei Patienten muss neu eine inoperable Erkrankung im Stadium III diagnostiziert werden)
• Jeder Hinweis auf eine Erkrankung im Stadium IV, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes: Pleuraerguss, Perikarderguss, Hirnmetastasen, Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder Rückenmarksblutung, Knochenmetastasen, Fernmetastasen
• Wenn ein Pleuraerguss vorliegt, müssen folgende Kriterien erfüllt sein, um eine maligne Beteiligung (T4-Krankheit) auszuschließen: Wenn Pleuraflüssigkeit sowohl im CT-Scan als auch im Röntgenthorax sichtbar ist, ist eine Pleurapunktion erforderlich, um zu bestätigen, dass die Pleuraflüssigkeit zytologisch ist Negativ; Teilnehmer mit exsudativen Pleuraergüssen sind unabhängig von der Zytologie ausgeschlossen; Teilnehmer mit minimalen Ergüssen (d. h. auf Röntgenaufnahmen des Brustkorbs nicht sichtbar), die zu klein sind, um sie sicher zu klopfen, sind geeignet
• NSCLC, von dem bekannt ist, dass es eine bekannte oder wahrscheinliche Mutation des onkogenen Treibers im EGFR-Gen aufweist, wie durch Tests vor Ort oder durch zentrale Tests des Sponsors identifiziert
• Lebererkrankung, gekennzeichnet durch eines der folgenden: eingeschränkte Ausscheidungsfunktion (z. B. Hyperbilirubinämie), synthetische Funktion oder andere Zustände einer dekompensierten Lebererkrankung, wie Koagulopathie, hepatische Enzephalopathie, Hypoalbuminämie, Aszites und Blutungen aus Ösophagusvarizen oder aktive virale oder aktive Autoimmun-, Alkohol- oder andere Arten von akuter Hepatitis
• Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
• Teilnehmer, von denen bekannt ist, dass sie positiv auf Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper (Ab) sind, sind ausgeschlossen, mit der folgenden Ausnahme: Teilnehmer, die aufgrund einer vorherigen Behandlung oder einer natürlichen Auflösung HCV-Ab-positiv, aber HCV-RNA-negativ sind, sind teilnahmeberechtigt
• HIV-Infektion: Teilnehmer werden ausgeschlossen, wenn sie nicht gut kontrolliert werden, wie im Protokoll definiert
• Bekannte aktive Tuberkulose
• Vorgeschichte von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z. B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis oder Nachweis einer aktiven Pneumonitis im Screening-Thorax-CT-Scan
• Pneumonitis Grad >/= 2 durch vorherige cCRT oder sCRT
• Jede ungelöste Toxizität > 2 von früherer cCRT oder sCRT
• Jede gastrointestinale (GI) Störung, die die Resorption oraler Medikamente beeinträchtigen kann, wie z. B. Malabsorptionssyndrom oder Status nach großer Darmresektion
• Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder klinische Laborbefunde, die die Anwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko von Behandlungskomplikationen aussetzen
• Aktive oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multipler Sklerose, mit den folgenden Ausnahmen: Teilnehmer mit einer Autoimmun-bedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsen-Ersatzhormone einnehmen, sind für die Studie geeignet; Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die sich einer Insulintherapie unterziehen, sind für die Studie geeignet
• Anamnese anderer Malignome als NSCLC innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von Malignomen mit einem vernachlässigbaren Metastasierungs- oder Todesrisiko (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Brustkarzinom in situ oder Gebärmutterkrebs im Stadium I
• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Immuntherapie, biologische oder Hormontherapie gegen Krebs
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin-2) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Eliminationshalbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit einem attenuierten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder voraussichtliche Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Behandlung mit Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Alpha-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit einer systemischen Immunsuppression Medikation während der Studienbehandlung, mit Ausnahmen, die im Protokoll definiert sind
• Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich antizytotoxischem T-Lymphozyten-assoziiertem Protein 4, anti-TIGIT-, anti-PD-1- und anti-PD-L1-therapeutischen Antikörpern
• Vorherige allogene Stammzell- oder solide Organtransplantation
• Gleichzeitige Aufnahme in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder um den Nachbeobachtungszeitraum einer interventionellen Studie
• Jede Bedingung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Bewertung des Studienmedikaments oder die Interpretation der Patientensicherheit oder der Studienergebnisse beeinträchtigen würde
• Jedes frühere immunvermittelte unerwünschte Ereignis Grad >/= 3 oder jedes ungelöste immunvermittelte unerwünschte Ereignis Grad > 1 während der vorherigen Behandlung mit einem anderen Immuntherapeutikum als Immun-Checkpoint-Blockademitteln

Ausschlusskriterien spezifisch für Kohorte A1:

• Vorhandensein einer klinisch symptomatischen interstitiellen Lungenerkrankung oder interstitiellen Pneumonitis, einschließlich Strahlenpneumonitis (d. h. die Aktivitäten des täglichen Lebens beeinträchtigen oder eine therapeutische Intervention erfordern)
• NSCLC, von dem bekannt ist, dass es eine oder mehrere der folgenden ALK-Punktmutationen aufweist, wie durch lokale Tests am Standort oder zentrale Tests des Sponsors identifiziert: I1171X (wobei X eine beliebige andere Aminosäure ist), V1180L, G1202R
• Symptomatische Bradykardie
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris; Teilnehmer mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorbehandlung mit ALK-Hemmern
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Alectinib, Durvalumab oder einen ihrer Hilfsstoffe
• Unfähigkeit, das orale Studienmedikament zu schlucken
• Bekannte hereditäre Galactose-Intoleranz, angeborener Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder beabsichtigt, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Dosis von Alectinib oder Durvalumab schwanger zu werden

Ausschlusskriterien spezifisch für Kohorte A2:

• Symptomatische Bradykardie
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder Schlaganfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris; Teilnehmer mit bekannter koronarer Herzkrankheit, dekompensierter Herzinsuffizienz, die die oben genannten Kriterien nicht erfüllt, oder einer linksventrikulären Ejektionsfraktion < 50 % müssen eine stabile medizinische Behandlung erhalten, die nach Ansicht des behandelnden Arztes, gegebenenfalls in Absprache mit einem Kardiologen, optimiert wird
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion kleiner oder gleich 50 %, beobachtet während des Screenings für die Studie
• Vorgeschichte eines verlängerten QTc-Intervalls (z. B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls > 450 ms aus EKGs, die im Abstand von mindestens 24 Stunden durchgeführt wurden)
• Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsade de Pointes (z. B. Familienanamnese des Long-QT-Syndroms)
• Familiäre oder persönliche Vorgeschichte von angeborenen Knochenerkrankungen oder Veränderungen des Knochenstoffwechsels
• Unvollständige Genesung von einer Operation vor Beginn der Studienbehandlung, die die Bestimmung der Sicherheit oder Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen würde
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Krankenhauseinweisung wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorbehandlung mit ROS1-Inhibitoren
• Anamnestische Überempfindlichkeit gegen Entrectinib, Durvalumab und deren Hilfsstoffe
• Grad >/= 3 Toxizitäten aufgrund einer vorherigen Therapie (z. B. RT) (außer Alopezie), die keine Besserung gezeigt haben oder nicht stabil sind und von denen angenommen wird, dass sie das aktuelle Studienmedikament beeinträchtigen
• Bekannte erbliche Probleme wie Galactose-Intoleranz, totaler Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption
• Grad >/= 2 periphere Neuropathie
• Schwangerschaft oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung, innerhalb von 35 Tagen nach der letzten Entrectinib-Dosis oder innerhalb von 90 Tagen nach der letzten Durvalumab-Dosis

Ausschlusskriterien spezifisch für Kohorte A3:

• Der Teilnehmer hat eine signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, die durch eine der folgenden Bedingungen nachgewiesen wird: QT-Intervall, korrigiert durch die Anwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 480 ms; Vorgeschichte von verlängertem QT-Syndrom oder Torsades de Pointes; Familienanamnese eines verlängerten QT-Syndroms
• Gesamt-Phosphor im Serum > 5,5 mg/dl
• Der Teilnehmer hat eine klinisch signifikante, unkontrollierte Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz Grad III oder IV gemäß der Klassifikation der New York Heart Association; Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris innerhalb der letzten 6 Monate, unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante, unkontrollierte Arrhythmien, einschließlich Bradyarrhythmien, die eine QT-Verlängerung verursachen können (z. B. Herzblock zweiten Grades oder dritten Grades Typ II)
• Behandlung mit einem verbotenen Medikament (d. h. starke Inhibitoren von CYP3A4, starke Induktoren von CYP3A4, kombinierte P-Glykoprotein- und starke CYP3A4-Inhibitoren) oder ein pflanzliches Heilmittel innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments
• Teilnehmer mit einer schweren Infektion, die intravenöse oder systemische Antibiotika innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erfordert, oder einer aktiven Infektion, die nach Ansicht des Prüfarztes die Sicherheit des Patienten beeinträchtigen könnte. Im Rahmen einer Pandemie oder Epidemie sollte ein Screening auf aktive Infektionen gemäß den lokalen oder institutionellen Richtlinien oder geltenden Richtlinien (z. B. NCCN, ESMO) in Betracht gezogen werden.
• Teilnehmer hat eine aktive, unkontrollierte Infektion (viral, bakteriell oder Pilz)
• Vorbehandlung mit RET-Hemmern
• Vorgeschichte einer Überempfindlichkeit gegen Pralsetinib, Durvalumab oder einen ihrer Hilfsstoffe
• Unfähigkeit, das orale Studienmedikament zu schlucken
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 2 Wochen nach der letzten Dosis von Pralsetinib oder 3 Monate nach der letzten Dosis von Durvalumab schwanger zu werden