Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo wielu terapii w kohortach uczestników z miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym, niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC) w III stopniu zaawansowania (HORIZON 1)

Kryteria włączenia (wszystkie kohorty):

• Masa ciała >/= 30 kg podczas badania przesiewowego
• Chęć i umiejętność korzystania z urządzeń elektronicznych lub aplikacji w celu elektronicznego zgłaszania wyniku przez pacjenta (PRO)
• Pozytronowa tomografia emisyjna całego ciała/tomografia komputerowa (PET/CT) całego ciała (od podstawy czaszki do połowy ud) w celu określenia stopnia zaawansowania, wykonane przed i w ciągu 42 dni od podania pierwszej dawki cCRT lub sCRT
• Histologicznie lub cytologicznie udokumentowany miejscowo zaawansowany, nieoperacyjny NSCLC stopnia III o histologii płaskonabłonkowej lub niepłaskonabłonkowej
• Wcześniejsze otrzymanie co najmniej dwóch poprzednich cykli chemioterapii opartej na związkach platyny, podawanej jednocześnie z radioterapią (cCRT); lub co najmniej dwa wcześniejsze cykle chemioterapii opartej na związkach platyny podane przed radioterapią (sCRT)
• Komponent RT w cCRT lub sCRT musiał być poddany całkowitej dawce promieniowania 60 (+/-10%) Gy (54 Gy do 66 Gy) podawanej za pomocą radioterapii z modulacją intensywności (preferowana) lub trójwymiarowej (3D)- technika konformistyczna
• Brak progresji choroby w trakcie lub po cCRT lub sCRT na bazie platyny
• Oczekiwana długość życia >/= 12 tygodni
• Potwierdzona dostępność reprezentatywnej próbki guza utrwalonej w formalinie i zatopionej w parafinie (FFPE).
• Udokumentowany status PD-L1 guza (wynik TC < 1% vs. >/= 1% vs. nieznany) określony: centralnie za pomocą testu SP263 IHC na potwierdzonej dostępnej próbce guza FFPE; lokalnie, za pomocą testów SP263 (preferowane) lub 22C3 IHC
• Status wydajności Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 lub 2
• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych
• Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od dawstwa komórek jajowych w rozumieniu protokołu
• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w rozumieniu protokołu

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty A1:

• Udokumentowany pozytywny wynik fuzji ALK na podstawie kwalifikującego się wyniku: scentralizowanego multipleksowego badania molekularnego tkanki nowotworowej w wyznaczonym przez Sponsora laboratorium centralnym w ramach badania BX43361 lub dostępnych wyników wstępnie zatwierdzonego przez Sponsora lokalnego, odpowiednio zatwierdzonego testu fuzji ALK na tkance nowotworowej przeprowadzonego w laboratorium klinicznym Poprawki certyfikowane lub równoważne laboratorium

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty A2:

• Udokumentowana pozytywność fuzji ROS1 na podstawie kwalifikującego się wyniku: scentralizowanego multipleksowego badania molekularnego tkanki nowotworowej w wyznaczonym przez Sponsora laboratorium centralnym w ramach badania BX43361 lub dostępnych wyników wstępnie zatwierdzonego przez Sponsora lokalnego, odpowiednio zatwierdzonego testu fuzji ROS1 na tkance nowotworowej przeprowadzonego w laboratorium klinicznym Poprawki certyfikowane lub równoważne laboratorium
• Zdolność do połykania entrektynibu w stanie nienaruszonym, bez żucia, kruszenia lub otwierania kapsułek

Kryteria włączenia specyficzne dla kohorty A3:

• Udokumentowana pozytywność fuzji RET na podstawie kwalifikującego się wyniku: scentralizowanego multipleksowego badania molekularnego tkanki nowotworowej w wyznaczonym przez Sponsora laboratorium centralnym w ramach badania BX43361 lub dostępnych wyników wstępnie zatwierdzonego przez Sponsora lokalnego, odpowiednio zatwierdzonego testu fuzji RET na tkance nowotworowej przeprowadzonego w laboratorium klinicznym Poprawki certyfikowane lub równoważne laboratorium

Kryteria wykluczenia (wszystkie kohorty):

• Jakakolwiek historia wcześniejszego NSCLC i/lub jakakolwiek historia wcześniejszego leczenia NSCLC (pacjenci muszą być nowo zdiagnozowani z nieoperacyjnym stadium III choroby)
• Wszelkie objawy choroby w stadium IV, w tym między innymi: wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy, przerzuty do mózgu, krwotok śródczaszkowy lub krwotok do rdzenia kręgowego w wywiadzie, przerzuty do kości, przerzuty odległe
• Jeśli obecny jest wysięk opłucnowy, muszą być spełnione następujące kryteria, aby wykluczyć obecność nowotworu złośliwego (choroba T4): gdy płyn opłucnowy jest widoczny zarówno w tomografii komputerowej, jak i na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej, wymagane jest wykonanie nakłucia opłucnej w celu potwierdzenia, że ​​płyn opłucnowy jest cytologicznie negatywny; uczestnicy z wysiękowym wysiękiem opłucnowym są wykluczani niezależnie od cytologii; kwalifikują się uczestnicy z minimalnymi wysiękami (tj. niewidocznymi na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej), które są zbyt małe, aby można je było bezpiecznie opukiwać
• NSCLC, o którym wiadomo, że ma znaną lub prawdopodobną mutację czynnika onkogennego w genie EGFR, stwierdzoną na podstawie testów lokalnych lub testów centralnych sponsora
• Choroba wątroby, charakteryzująca się którymkolwiek z następujących objawów: zaburzeniami czynności wydalniczej (np. hiperbilirubinemia), czynnością syntetyczną lub innymi stanami niewyrównanej choroby wątroby, takimi jak koagulopatia, encefalopatia wątrobowa, hipoalbuminemia, wodobrzusze i krwawienia z żylaków przełyku lub aktywnej infekcji wirusowej lub aktywne autoimmunologiczne, alkoholowe lub inne rodzaje ostrego zapalenia wątroby
• Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
• Uczestnicy, o których wiadomo, że są dodatnimi przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) (Ab), są wykluczeni z następującego wyjątku: kwalifikują się uczestnicy, którzy mają pozytywny wynik testu HCV Ab, ale ujemny wynik HCV RNA z powodu wcześniejszego leczenia lub naturalnej remisji
• Zakażenie wirusem HIV: uczestnicy są wykluczani, jeśli nie są dobrze kontrolowani zgodnie z protokołem
• Znana czynna gruźlica
• Historia idiopatycznego zwłóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc lub dowód aktywnego zapalenia płuc w badaniu przesiewowym TK klatki piersiowej
• Zapalenie płuc stopnia >/= 2 po uprzedniej cCRT lub sCRT
• Dowolna nierozwiązana toksyczność stopnia > 2 z wcześniejszej cCRT lub sCRT
• Wszelkie zaburzenia żołądkowo-jelitowe (GI), które mogą wpływać na wchłanianie leków doustnych, takie jak zespół złego wchłaniania lub stan po resekcji jelita grubego
• Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami: do badania kwalifikują się uczestnicy z niedoczynnością tarczycy pochodzenia autoimmunologicznego w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy; do badania kwalifikują się uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę
• Historia nowotworu innego niż NSCLC w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, przewodowy rak piersi in situ lub rak macicy w stadium I
• Jakakolwiek jednoczesna chemioterapia, immunoterapia, terapia biologiczna lub hormonalna w przypadku raka
• Poważny zabieg chirurgiczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną-2) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania w fazie eliminacji leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie zapotrzebowania na taką szczepionkę podczas leczenia w ramach badania lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku
• Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i czynnikami martwicy nowotworu-alfa) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie konieczności ogólnoustrojowego leczenia immunosupresyjnego leki podczas leczenia w ramach badania, z wyjątkami określonymi w protokole
• Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym przeciwcytotoksycznym białkiem 4 związanym z limfocytami T, terapeutycznymi przeciwciałami anty-TIGIT, anty-PD-1 i anty-PD-L1
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
• Równoczesne włączenie do innego badania klinicznego, chyba że jest to obserwacyjne (nieinterwencyjne) badanie kliniczne lub okres obserwacji badania interwencyjnego
• Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leku lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
• Jakiekolwiek wcześniejsze zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia >/= 3 lub jakiekolwiek nierozwiązane zdarzenie niepożądane o podłożu immunologicznym stopnia > 1 podczas otrzymywania jakiegokolwiek wcześniejszego środka immunoterapeutycznego innego niż środki blokujące punkty kontrolne układu odpornościowego

Kryteria wykluczenia specyficzne dla kohorty A1:

• Obecność klinicznie objawowej śródmiąższowej choroby płuc lub śródmiąższowego zapalenia płuc, w tym popromiennego zapalenia płuc (tj. wpływającego na codzienne czynności lub wymagającego interwencji terapeutycznej)
• NSCLC, o którym wiadomo, że ma jedną lub więcej z następujących mutacji punktowych ALK, zidentyfikowanych na podstawie lokalnych testów w ośrodku lub testów centralnych sponsora: I1171X (gdzie X to dowolny inny aminokwas), V1180L, G1202R
• Objawowa bradykardia
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa; uczestnicy ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być na stabilnym schemacie medycznym, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami ALK
• Historia nadwrażliwości na alektynib, durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Niemożność połknięcia badanego leku doustnie
• Znana dziedziczna nietolerancja galaktozy, wrodzony niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki alektynibu lub durwalumabu

Kryteria wykluczenia specyficzne dla kohorty A2:

• Objawowa bradykardia
• Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa; uczestnicy ze stwierdzoną chorobą wieńcową, zastoinową niewydolnością serca niespełniającą powyższych kryteriów lub frakcją wyrzutową lewej komory < 50% muszą być na stabilnym schemacie medycznym, który jest zoptymalizowany w opinii lekarza prowadzącego, w razie potrzeby po konsultacji z kardiologiem
• Frakcja wyrzutowa lewej komory mniejsza lub równa 50% obserwowana podczas skriningu do badania
• Historia wydłużenia odstępu QTc (np. wielokrotne wykazanie odstępu QTc > 450 ms na podstawie EKG wykonanych w odstępie co najmniej 24 godzin)
• Historia dodatkowych czynników ryzyka torsade de pointes (np. wywiad rodzinny w kierunku zespołu wydłużonego odstępu QT)
• Rodzinna lub osobista historia wrodzonych zaburzeń kości lub zmian w metabolizmie kości
• Niepełny powrót do zdrowia po jakimkolwiek zabiegu chirurgicznym przed rozpoczęciem badanego leczenia, który mógłby zakłócić określenie bezpieczeństwa lub skuteczności leczenia
• Ciężkie zakażenie w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań zakażenia, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
• Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami ROS1
• Historia nadwrażliwości na entrektynib, durwalumab i ich substancje pomocnicze
• Toksyczność stopnia >/= 3 spowodowana jakąkolwiek wcześniejszą terapią (np. RT) (z wyłączeniem łysienia), która nie wykazała poprawy lub nie jest stabilna i jest uważana za interferującą z aktualnie badanym lekiem
• Znana dziedziczna nietolerancja galaktozy, całkowity niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy
• Neuropatia obwodowa stopnia >/= 2
• Ciąża lub zamiar zajścia w ciążę podczas leczenia badanym lekiem, w ciągu 35 dni po przyjęciu ostatniej dawki entrektynibu lub w ciągu 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu

Kryteria wykluczenia specyficzne dla kohorty A3:

• Uczestnik ma poważną chorobę sercowo-naczyniową, o czym świadczy którykolwiek z poniższych warunków: odstęp QT skorygowany za pomocą wzoru Fridericia (QTcF) > 480 ms; historia zespołu wydłużonego odstępu QT lub torsades de pointes; rodzinna historia zespołu wydłużonego QT
• Fosfor całkowity w surowicy > 5,5 mg/dl
• Uczestnik ma klinicznie istotną, niekontrolowaną chorobę sercowo-naczyniową, w tym zastoinową niewydolność serca stopnia III lub IV zgodnie z klasyfikacją New York Heart Association; zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotne, niekontrolowane zaburzenia rytmu, w tym bradyarytmie, które mogą powodować wydłużenie odstępu QT (np. blok serca drugiego lub trzeciego stopnia typu II)
• Leczenie zabronionym lekiem (tj. silnymi inhibitorami CYP3A4, silnymi induktorami CYP3A4, połączeniem glikoproteiny P i silnymi inhibitorami CYP3A4) lub lekiem ziołowym w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem podawania badanego leku
• Uczestnik z poważną infekcją wymagającą antybiotyków dożylnych lub ogólnoustrojowych w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub jakąkolwiek aktywną infekcją, która w opinii badacza może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta. W warunkach pandemii lub epidemii należy rozważyć badania przesiewowe w kierunku aktywnych infekcji zgodnie z lokalnymi lub instytucjonalnymi wytycznymi lub obowiązującymi wytycznymi (np. NCCN, ESMO)
• Uczestnik ma aktywną, niekontrolowaną infekcję (wirusową, bakteryjną lub grzybiczą)
• Wcześniejsze leczenie inhibitorami RET
• Historia nadwrażliwości na pralsetinib, durwalumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Niemożność połknięcia badanego leku doustnie
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanym lekiem lub w ciągu 2 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki pralsetinibu lub 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki durwalumabu