Une étude évaluant l'efficacité et l'innocuité de plusieurs thérapies dans des cohortes de participants atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) localement avancé, non résécable et de stade III (HORIZON 1)

Critères d'inclusion (toutes les cohortes) :

• Poids corporel >/= 30 kg au dépistage
• Volonté et capacité d'utiliser le ou les appareils ou applications électroniques pour le résultat électronique rapporté par le patient (PRO)
• Tomographie par émission de positrons du corps entier/tomodensitométrie (TEP/TDM) (de la base du crâne à la mi-cuisse) à des fins de stadification, effectuée avant et dans les 42 jours suivant la première dose de cCRT ou de sCRT
• CBNPC de stade III non résécable localement avancé documenté histologiquement ou cytologiquement d'histologie pavimenteuse ou non pavimenteuse
• Réception antérieure d'au moins deux cycles antérieurs de chimiothérapie à base de platine administrés en même temps que la radiothérapie (cRTc ); ou au moins deux cycles antérieurs de chimiothérapie à base de platine administrés avant la radiothérapie (sCRT)
• Le composant RT dans le cCRT ou le sCRT doit avoir été à une dose totale de rayonnement de 60 (+/-10%) Gy (54 Gy à 66 Gy) administrée par radiothérapie à modulation d'intensité (préférée) ou tridimensionnelle (3D) - technique conforme
• Aucune progression de la maladie pendant ou après la cCRT ou la sCRT à base de platine
• Espérance de vie >/= 12 semaines
• Disponibilité confirmée d'un spécimen représentatif de tumeur fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE)
• Statut PD-L1 tumoral documenté (score TC < 1 % contre >/= 1 % contre inconnu) tel que déterminé : de manière centralisée avec le test IHC SP263 sur l'échantillon de tumeur FFPE disponible confirmé ; localement, avec les dosages SP263 (préféré) ou 22C3 IHC
• Statut de performance du Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2
• Fonction hématologique et des organes cibles adéquate
• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une contraception, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tel que défini par le protocole
• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, tel que défini par le protocole

Critères d'inclusion spécifiques à la Cohorte A1 :

• Positivité de la fusion ALK documentée par un résultat éligible de : test moléculaire multiplex centralisé du tissu tumoral au laboratoire central désigné du promoteur dans le cadre de l'étude BX43361 ou résultats disponibles d'un test de fusion ALK local pré-approuvé par le promoteur et validé de manière appropriée sur le tissu tumoral effectué dans un laboratoire clinique Amendements d'amélioration certifiés ou laboratoire équivalent

Critères d'inclusion spécifiques à la Cohorte A2 :

• Positivité de la fusion ROS1 documentée par un résultat éligible de : test moléculaire multiplex centralisé du tissu tumoral au laboratoire central désigné du promoteur dans le cadre de l'étude BX43361 ou résultats disponibles d'un test de fusion ROS1 local pré-approuvé par le promoteur et validé de manière appropriée sur le tissu tumoral effectué dans un laboratoire clinique Amendements d'amélioration certifiés ou laboratoire équivalent
• Capacité à avaler l'entrectinib intact, sans mâcher, écraser ou ouvrir les gélules

Critères d'inclusion spécifiques à la Cohorte A3 :

• Positivité de la fusion RET documentée par un résultat éligible de : test moléculaire multiplex centralisé du tissu tumoral au laboratoire central désigné du promoteur dans le cadre de l'étude BX43361 ou résultats disponibles d'un test de fusion RET local pré-approuvé par le promoteur et validé de manière appropriée sur le tissu tumoral effectué dans un laboratoire clinique Amendements d'amélioration certifiés ou laboratoire équivalent

Critères d'exclusion (toutes les cohortes) :

• Tout antécédent de NSCLC antérieur et/ou tout antécédent de traitement antérieur pour le NSCLC (les patients doivent être nouvellement diagnostiqués avec une maladie de stade III non résécable)
• Tout signe de maladie de stade IV, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants : épanchement pleural, épanchement péricardique, métastases cérébrales, antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière, métastases osseuses, métastases à distance
• Si un épanchement pleural est présent, les critères suivants doivent être remplis pour exclure une atteinte maligne (maladie T4) : lorsque le liquide pleural est visible à la fois sur le scanner et sur la radiographie pulmonaire, une pleuracentèse est nécessaire pour confirmer que le liquide pleural est cytologiquement négatif; les participants présentant des épanchements pleuraux exsudatifs sont exclus quelle que soit la cytologie ; les participants présentant des épanchements minimes (c'est-à-dire non visibles sur la radiographie pulmonaire) qui sont trop petits pour être tapotés en toute sécurité sont éligibles
• NSCLC connu pour avoir une mutation oncogène connue ou probable dans le gène EGFR, identifiée par des tests locaux ou des tests centraux du sponsor
• Maladie hépatique, caractérisée par l'un des éléments suivants : fonction excrétrice altérée (par exemple, hyperbilirubinémie), fonction synthétique ou autres conditions de maladie hépatique décompensée, telles que coagulopathie, encéphalopathie hépatique, hypoalbuminémie, ascite et saignement de varices œsophagiennes ou virus active auto-immune, alcoolique ou d'autres types d'hépatite aiguë
• Test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) lors du dépistage
• Les participants connus pour être positifs pour les anticorps (Ac) contre le virus de l'hépatite C (VHC) sont exclus à l'exception suivante : les participants qui sont positifs pour les anticorps anti-VHC mais négatifs pour l'ARN du VHC en raison d'un traitement antérieur ou d'une résolution naturelle sont éligibles
• Infection par le VIH : les participants sont exclus s'ils ne sont pas bien contrôlés comme défini par le protocole
• Tuberculose active connue
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, organisation de pneumonie (par exemple, bronchiolite oblitérante), pneumopathie d'origine médicamenteuse ou pneumonie idiopathique, ou preuve de pneumonie active sur le scanner thoracique de dépistage
• Pneumopathie de grade >/= 2 d'un cCRT ou d'un sCRT antérieur
• Toute toxicité non résolue de grade> 2 d'un cCRT ou d'un sCRT antérieur
• Tout trouble gastro-intestinal (GI) pouvant affecter l'absorption des médicaments oraux, comme le syndrome de malabsorption ou l'état post-résection intestinale majeure
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique ou résultat de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou peut exposer le patient à un risque élevé de complications du traitement
• Actif ou antécédents de maladie auto-immune ou de déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie intestinale inflammatoire, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré , ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes : les participants ayant des antécédents d'hypothyroïdie auto-immune qui sont sous hormone de remplacement de la thyroïde sont éligibles pour l'étude ; les participants atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude
• Antécédents de tumeur maligne autre que le NSCLC dans les 5 ans précédant le dépistage, à l'exception des tumeurs malignes avec un risque négligeable de métastases ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans > 90 %), comme un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, carcinome cutané non mélanique, cancer localisé de la prostate, carcinome canalaire du sein in situ ou cancer de l'utérus de stade I
• Toute chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique ou hormonale concomitante pour le cancer
• Intervention chirurgicale majeure, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine-2) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies d'élimination du médicament (selon la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation du besoin d'un tel vaccin pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois suivant la dose finale du traitement à l'étude
• Traitement avec un traitement expérimental dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, le cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale alpha) dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'un traitement immunosuppresseur systémique médicaments pendant le traitement de l'étude, avec des exceptions définies par le protocole
• Traitement antérieur avec des agonistes de CD137 ou des thérapies de blocage des points de contrôle immunitaire, y compris la protéine 4 associée aux lymphocytes T cytotoxiques, les anticorps thérapeutiques anti-TIGIT, anti-PD-1 et anti-PD-L1
• Antécédents de greffe allogénique de cellules souches ou d'organes solides
• Inscription simultanée dans une autre étude clinique, sauf s'il s'agit d'une étude clinique observationnelle (non interventionnelle) ou de la période de suivi d'une étude interventionnelle
• Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du médicament à l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
• Tout événement indésirable à médiation immunitaire antérieur de grade >/= 3 ou tout événement indésirable à médiation immunitaire de grade > 1 non résolu lors de la réception d'un agent d'immunothérapie antérieur autre que les agents de blocage des points de contrôle immunitaires

Critères d'exclusion spécifiques à la Cohorte A1 :

• Présence d'une maladie pulmonaire interstitielle cliniquement symptomatique ou d'une pneumonie interstitielle, y compris une pneumopathie radique (c'est-à-dire affectant les activités de la vie quotidienne ou nécessitant une intervention thérapeutique)
• NSCLC connu pour avoir une ou plusieurs des mutations ponctuelles ALK suivantes, telles qu'identifiées par les tests locaux ou les tests centraux du sponsor : I1171X (où X est tout autre acide aminé), V1180L, G1202R
• Bradycardie symptomatique
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable ; les participants atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de l'ALK
• Antécédents d'hypersensibilité à l'alectinib, au durvalumab ou à l'un de leurs excipients
• Incapacité à avaler le médicament à l'étude par voie orale
• Problèmes héréditaires connus d'intolérance au galactose, de déficit congénital en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 90 jours suivant la dernière dose d'alectinib ou de durvalumab

Critères d'exclusion spécifiques à la Cohorte A2 :

• Bradycardie symptomatique
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II de la New York Heart Association ou plus grave, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, arythmie instable ou angor instable ; les participants atteints d'une maladie coronarienne connue, d'une insuffisance cardiaque congestive ne répondant pas aux critères ci-dessus ou d'une fraction d'éjection ventriculaire gauche < 50 % doivent suivre un régime médical stable optimisé de l'avis du médecin traitant, en consultation avec un cardiologue le cas échéant
• Fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure ou égale à 50 % observée lors de la sélection pour l'étude
• Antécédents d'intervalle QTc prolongé (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc > 450 ms à partir d'ECG effectués à au moins 24 heures d'intervalle)
• Antécédents de facteurs de risque supplémentaires de torsade de pointes (par exemple, antécédents familiaux de syndrome du QT long)
• Antécédents familiaux ou personnels de troubles osseux congénitaux ou d'altérations du métabolisme osseux
• Récupération incomplète de toute intervention chirurgicale avant le début du traitement à l'étude qui interférerait avec la détermination de l'innocuité ou de l'efficacité du traitement
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications d'infection, de bactériémie ou de pneumonie grave
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de ROS1
• Antécédents d'hypersensibilité à l'entrectinib, au durvalumab et à leurs excipients
• Toxicités de grade> / = 3 dues à tout traitement antérieur (par exemple, RT) (à l'exclusion de l'alopécie) qui n'ont pas montré d'amélioration ou ne sont pas stables et sont considérées comme interférant avec le médicament à l'étude en cours
• Problèmes héréditaires connus d'intolérance au galactose, de déficit total en lactase ou de malabsorption du glucose et du galactose
• Neuropathie périphérique de grade >/= 2
• Grossesse ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude, dans les 35 jours après la dernière dose d'entrectinib ou dans les 90 jours après la dernière dose de durvalumab

Critères d'exclusion spécifiques à la Cohorte A3 :

• Le participant a une maladie cardiovasculaire importante, comme en témoigne l'une des conditions suivantes : intervalle QT corrigé grâce à l'utilisation de la formule de Fridericia (QTcF) > 480 ms ; antécédents de syndrome du QT prolongé ou de torsades de pointes ; antécédents familiaux de syndrome du QT prolongé
• Phosphore sérique total > 5,5 mg/dL
• Le participant a une maladie cardiovasculaire cliniquement significative et non contrôlée, y compris une insuffisance cardiaque congestive de grade III ou IV selon la classification de la New York Heart Association ; infarctus du myocarde ou angor instable au cours des 6 mois précédents, hypertension non contrôlée ou arythmies cliniquement significatives et non contrôlées, y compris les bradyarythmies pouvant entraîner un allongement de l'intervalle QT (par exemple, bloc cardiaque de type II du deuxième ou du troisième degré)
• Traitement avec un médicament interdit (c'est-à-dire des inhibiteurs puissants du CYP3A4, des inducteurs puissants du CYP3A4, la glycoprotéine P combinée et des inhibiteurs puissants du CYP3A4) ou un remède à base de plantes, dans les 2 semaines précédant le début de l'administration du médicament à l'étude
• Participant avec une infection grave nécessitant des antibiotiques IV ou systémiques dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, ou toute infection active qui, de l'avis de l'investigateur, pourrait avoir un impact sur la sécurité du patient. Dans le cadre d'une pandémie ou d'une épidémie, le dépistage des infections actives doit être envisagé conformément aux directives locales ou institutionnelles ou aux directives applicables (par exemple, NCCN, ESMO)
• Le participant a une infection active non contrôlée (virale, bactérienne ou fongique)
• Traitement antérieur avec des inhibiteurs de RET
• Antécédents d'hypersensibilité au pralsetinib, au durvalumab ou à l'un de leurs excipients
• Incapacité à avaler le médicament à l'étude par voie orale
• Grossesse ou allaitement, ou intention de tomber enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 2 semaines suivant la dernière dose de pralsetinib ou 3 mois après la dernière dose de durvalumab