Исследование по оценке эффективности и безопасности нескольких видов терапии в когортах участников с местнораспространенным, нерезектабельным немелкоклеточным раком легкого III стадии (НМРЛ)

Критерии включения (все когорты):

• Масса тела >/= 30 кг при скрининге
• Готовность и способность использовать электронное(ые) устройство(а) или приложение(я) для электронного отчета о результатах пациента (PRO)
• Позитронно-эмиссионная томография/компьютерная томография (ПЭТ/КТ) всего тела (от основания черепа до середины бедра) для стадирования, выполняемая до и в течение 42 дней после первой дозы кКЛТ или пКЛТ
• Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный, нерезектабельный НМРЛ III стадии с плоскоклеточным или неплоскоклеточным гистологическим строением
• Предшествующее получение по крайней мере двух предшествующих циклов химиотерапии на основе препаратов платины одновременно с лучевой терапией (cCRT); или по крайней мере два предшествующих цикла химиотерапии на основе препаратов платины перед лучевой терапией (sCRT)
• Компонент ЛТ в cCRT или sCRT должен иметь общую дозу облучения 60 (+/- 10%) Гр (от 54 до 66 Гр) при лучевой терапии с модулированной интенсивностью (предпочтительно) или трехмерной лучевой терапии (3D). соответствующая техника
• Отсутствие прогрессирования заболевания во время или после кКЛТ или пКЛТ на основе платины
• Ожидаемая продолжительность жизни >/= 12 недель
• Подтвержденное наличие репрезентативного фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) образца опухоли.
• Документально подтвержденный статус опухоли PD-L1 (показатель TC <1% по сравнению с >/= 1% по сравнению с неизвестным), как определено: централизованно с помощью анализа SP263 IHC на подтвержденном доступном образце опухоли FFPE; локально, с помощью анализов SP263 (предпочтительно) или 22C3 IHC
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы 0, 1 или 2
• Адекватная гематологическая функция и функция органов-мишеней
• Для женщин детородного возраста: согласие оставаться воздержанными (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать противозачаточные средства, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как это определено протоколом.
• Для мужчин: согласие воздерживаться (воздерживаться от гетеросексуальных контактов) или использовать методы контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства спермы, как это определено протоколом.

Критерии включения, специфичные для когорты A1:

• Документально подтвержденный положительный результат слияния ALK в результате приемлемого результата: централизованного мультиплексного молекулярного тестирования опухолевой ткани в назначенной Спонсором центральной лаборатории в рамках исследования BX43361 или доступных результатов предварительно одобренного Спонсором местного, должным образом подтвержденного теста слияния ALK на опухолевой ткани, проведенного в клинической лаборатории. Сертифицированная или эквивалентная лаборатория по улучшению

Критерии включения, характерные для когорты A2:

• Документально подтвержденный положительный результат слияния ROS1 в результате приемлемого результата: централизованного мультиплексного молекулярного тестирования опухолевой ткани в центральной лаборатории, назначенной Спонсором в рамках исследования BX43361, или доступных результатов предварительно одобренного Спонсором локального, должным образом подтвержденного теста слияния ROS1 на опухолевой ткани, проведенного в клинической лаборатории. Сертифицированная или эквивалентная лаборатория по улучшению
• Способность проглатывать энтректиниб в неповрежденном виде, не разжевывая, не раздавливая и не открывая капсулы.

Критерии включения, специфичные для когорты A3:

• Документально подтвержденный положительный результат слияния RET в результате приемлемого результата: централизованного мультиплексного молекулярного тестирования опухолевой ткани в назначенной Спонсором центральной лаборатории в рамках исследования BX43361 или доступных результатов предварительно одобренного Спонсором локального, должным образом подтвержденного теста слияния RET на опухолевой ткани, проведенного в клинической лаборатории. Сертифицированная или эквивалентная лаборатория по улучшению

Критерии исключения (все когорты):

• Любая история предыдущего НМРЛ и / или любая история предшествующего лечения НМРЛ (у пациентов должен быть впервые диагностирован неоперабельный рак III стадии)
• Любые признаки заболевания IV стадии, включая, помимо прочего, следующие: плевральный выпот, перикардиальный выпот, метастазы в головной мозг, внутричерепное кровоизлияние или кровоизлияние в спинной мозг в анамнезе, костные метастазы, отдаленные метастазы.
• При наличии плеврального выпота должны быть соблюдены следующие критерии, чтобы исключить злокачественное поражение (заболевание Т4): когда плевральная жидкость видна как на КТ, так и на рентгенограмме грудной клетки, требуется плевроцентез, чтобы подтвердить, что плевральная жидкость цитологически отрицательный; участники с экссудативным плевральным выпотом исключаются независимо от цитологии; участники с минимальными выпотами (т. е. невидимыми на рентгенограмме грудной клетки), которые слишком малы для безопасного постукивания, имеют право на участие
• Известно, что НМРЛ имеет известную или вероятную мутацию онкогенного фактора в гене EGFR, что было выявлено в результате локального тестирования или централизованного тестирования спонсора.
• Заболевание печени, характеризующееся любым из следующих признаков: нарушение экскреторной функции (например, гипербилирубинемия), синтетической функции или другие состояния декомпенсированного заболевания печени, такие как коагулопатия, печеночная энцефалопатия, гипоальбуминемия, асцит и кровотечение из варикозно расширенных вен пищевода или активная вирусная или активный аутоиммунный, алкогольный или другие типы острого гепатита
• Положительный результат теста на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) при скрининге
• Участники, о которых известно, что у них положительный результат на антитела к вирусу гепатита С (ВГС), исключаются, за следующим исключением: участники с положительным результатом на антитела к ВГС, но отрицательные по РНК ВГС из-за предшествующего лечения или естественного выздоровления допускаются.
• ВИЧ-инфекция: участники исключаются, если они плохо контролируются, как это определено протоколом.
• Известный активный туберкулез
• История идиопатического легочного фиброза, организующейся пневмонии (например, облитерирующего бронхиолита), медикаментозного пневмонита или идиопатического пневмонита или признаки активного пневмонита при скрининговой КТ грудной клетки
• Пневмонит >/= 2 степени после предшествующей cCRT или sCRT
• Любая неразрешенная токсичность > 2 степени после предшествующей cCRT или sCRT
• Любое расстройство желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое может повлиять на всасывание пероральных препаратов, например, синдром мальабсорбции или состояние после резекции толстой кишки.
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, результаты физикального обследования или клинические лабораторные данные, которые противопоказывают использование исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Активное или имеющееся в анамнезе аутоиммунное заболевание или иммунодефицит, включая, помимо прочего, тяжелую миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре. , или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями: участники с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, принимающие заместительный гормон щитовидной железы, имеют право на участие в исследовании; участники с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии, имеют право на участие в исследовании.
• Злокачественное новообразование, отличное от НМРЛ, в анамнезе в течение 5 лет до скрининга, за исключением злокачественных новообразований с незначительным риском метастазирования или смерти (например, 5-летняя частота выживаемости > 90%), таких как адекватно леченная карцинома in situ шейки матки, немеланомная карцинома кожи, локализованный рак предстательной железы, протоковая карцинома молочной железы in situ или рак матки I стадии
• Любая одновременная химиотерапия, иммунотерапия, биологическая или гормональная терапия рака
• Обширное хирургическое вмешательство в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости в серьезном хирургическом вмешательстве во время исследования.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин-2) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Лечение живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидаемая потребность в такой вакцине во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев после последней дозы исследуемого лечения
• Лечение исследуемой терапией в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
• Лечение системными иммунодепрессантами (включая, помимо прочего, кортикостероиды, циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат, талидомид и агенты против фактора некроза опухоли-альфа) в течение 2 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости системных иммунодепрессантов медикаментозное лечение во время исследуемого лечения, за исключениями, определенными протоколом
• Предшествующее лечение агонистами CD137 или терапией блокады иммунных контрольных точек, в том числе антицитотоксическим Т-лимфоцит-ассоциированным белком 4, анти-TIGIT, анти-PD-1 и анти-PD-L1 терапевтическими антителами.
• Предшествующая аллогенная трансплантация стволовых клеток или паренхиматозных органов
• Одновременная регистрация в другом клиническом исследовании, если это не обсервационное (неинтервенционное) клиническое исследование или последующий период интервенционного исследования.
• Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого препарата или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
• Любое предшествующее иммуноопосредованное нежелательное явление >/= 3 степени или любое неразрешенное иммуноопосредованное нежелательное явление > 1 степени при получении любого предшествующего иммунотерапевтического агента, кроме агентов, блокирующих иммунные контрольные точки.

Критерии исключения, характерные для когорты A1:

• Наличие клинически симптоматического интерстициального заболевания легких или интерстициального пневмонита, включая лучевой пневмонит (т.е. влияющий на повседневную активность или требующий терапевтического вмешательства)
• Известно, что НМРЛ имеет одну или несколько из следующих точечных мутаций ALK, выявленных в ходе местного тестирования или централизованного тестирования спонсора: I1171X (где X — любая другая аминокислота), V1180L, G1202R.
• Симптоматическая брадикардия
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия; участники с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны находиться на стабильном медицинском режиме, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• Предшествующее лечение ингибиторами ALK
• Гиперчувствительность к алектинибу, дурвалумабу или любому из их вспомогательных веществ в анамнезе.
• Неспособность проглотить исследуемый препарат перорально
• Известные наследственные проблемы непереносимости галактозы, врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 90 дней после последней дозы алектиниба или дурвалумаба.

Критерии исключения, специфичные для когорты A2:

• Симптоматическая брадикардия
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, сердечное заболевание класса II или выше по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия; участники с известной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, не соответствующей вышеуказанным критериям, или фракцией выброса левого желудочка < 50% должны находиться на стабильном медицинском режиме, оптимизированном по мнению лечащего врача, при необходимости после консультации с кардиологом
• Фракция выброса левого желудочка меньше или равна 50%, наблюдаемая во время скрининга для исследования
• Удлиненный интервал QTc в анамнезе (например, повторная демонстрация интервала QTc > 450 мс на ЭКГ, снятых с интервалом не менее 24 часов)
• Наличие в анамнезе дополнительных факторов риска пируэтной тахикардии (например, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT)
• Семейный или личный анамнез врожденных заболеваний костей или изменений костного метаболизма
• Неполное восстановление после любой хирургической операции до начала исследуемого лечения, которое может помешать определению безопасности или эффективности лечения.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения
• Предварительное лечение ингибиторами ROS1
• Гиперчувствительность к энтректинибу, дурвалумабу и их вспомогательным веществам в анамнезе.
• Токсичность степени >/= 3 из-за какой-либо предшествующей терапии (например, ЛТ) (за исключением алопеции), которая не показала улучшения или не является стабильной и, как считается, мешает текущему исследуемому лекарственному средству.
• Известные наследственные проблемы непереносимости галактозы, общего дефицита лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.
• Периферическая невропатия >/= 2 степени
• Беременность или намерение забеременеть во время исследуемого лечения, в течение 35 дней после приема последней дозы энтректиниба или в течение 90 дней после приема последней дозы дурвалумаба.

Критерии исключения, характерные для когорты A3:

• У участника серьезное сердечно-сосудистое заболевание, о чем свидетельствует любое из следующих состояний: интервал QT, скорректированный с помощью формулы Фридериции (QTcF)> 480 мс; История синдрома удлиненного интервала QT или torsades de pointes; семейная история синдрома удлиненного интервала QT
• Общий сывороточный фосфор > 5,5 мг/дл
• У участника клинически значимое неконтролируемое сердечно-сосудистое заболевание, включая застойную сердечную недостаточность III или IV степени по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации; инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия в течение предшествующих 6 месяцев, неконтролируемая артериальная гипертензия или клинически значимые неконтролируемые аритмии, включая брадиаритмии, которые могут вызвать удлинение интервала QT (например, блокада сердца II типа II или III степени)
• Лечение запрещенным лекарством (например, сильными ингибиторами CYP3A4, сильными индукторами CYP3A4, комбинированными Р-гликопротеинами и сильными ингибиторами CYP3A4) или растительным лекарственным средством в течение 2 недель до начала приема исследуемого препарата.
• Участник с серьезной инфекцией, требующей внутривенного или системного введения антибиотиков в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, или любой активной инфекцией, которая, по мнению исследователя, может повлиять на безопасность пациента. В условиях пандемии или эпидемии следует рассмотреть возможность проведения скрининга на активные инфекции в соответствии с местными или институциональными рекомендациями или применимыми рекомендациями (например, NCCN, ESMO).
• У участника активная неконтролируемая инфекция (вирусная, бактериальная или грибковая)
• Предшествующее лечение ингибиторами RET
• Гиперчувствительность к пралсетибу, дурвалумабу или любому из их вспомогательных веществ в анамнезе.
• Неспособность проглотить исследуемый препарат перорально
• Беременность или кормление грудью, или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 2 недель после последней дозы пралсетиниба или 3 месяцев после последней дозы дурвалумаба