Un estudio que evalúa la eficacia y la seguridad de varias terapias en cohortes de participantes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC) en estadio III, localmente avanzado e irresecable (HORIZON 1)

Criterios de inclusión (todas las cohortes):

• Peso corporal >/= 30 kg en la selección
• Voluntad y capacidad para usar los dispositivos electrónicos o las aplicaciones para el resultado electrónico informado por el paciente (PRO)
• Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/CT) de cuerpo entero (desde la base del cráneo hasta la mitad de los muslos) con fines de estadificación, realizada antes y dentro de los 42 días posteriores a la primera dosis de cCRT o sCRT
• CPCNP en estadio III irresecable, localmente avanzado, documentado histológica o citológicamente, de histología escamosa o no escamosa
• Recepción previa de al menos dos ciclos previos de quimioterapia basada en platino administrada simultáneamente con radioterapia (cCRT); o al menos dos ciclos previos de quimioterapia basada en platino administrados antes de la radioterapia (sCRT)
• El componente de RT en el cCRT o sCRT debe haber recibido una dosis total de radiación de 60 (+/-10 %) Gy (54 Gy a 66 Gy) administrada mediante radioterapia de intensidad modulada (preferida) o tridimensional (3D)- técnica de conformación
• Sin progresión de la enfermedad durante o después de cCRT o sCRT basados ​​en platino
• Esperanza de vida >/= 12 semanas
• Disponibilidad confirmada de una muestra de tumor representativa fijada en formalina e incluida en parafina (FFPE)
• Estado documentado de PD-L1 del tumor (puntuación de TC < 1 % frente a >/= 1 % frente a desconocido) según lo determinado: centralmente con el ensayo SP263 IHC en la muestra tumoral FFPE disponible confirmada; localmente, con los ensayos SP263 (preferido) o 22C3 IHC
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este de 0, 1 o 2
• Función hematológica y de órganos diana adecuada
• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, según lo definido por el protocolo
• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, según lo define el protocolo.

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A1:

• Positividad de fusión ALK documentada mediante un resultado elegible de: prueba molecular multiplex centralizada de tejido tumoral en el laboratorio central designado por el Patrocinador según el Estudio BX43361 o resultados disponibles de una prueba de fusión ALK local debidamente validada y preaprobada por el Patrocinador en tejido tumoral realizada en un Laboratorio Clínico Modificaciones de mejora laboratorio certificado o equivalente

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A2:

• Positividad de fusión ROS1 documentada mediante un resultado elegible de: prueba molecular multiplex centralizada de tejido tumoral en el laboratorio central designado por el Patrocinador según el Estudio BX43361 o resultados disponibles de una prueba de fusión ROS1 debidamente validada y local preaprobada por el Patrocinador en tejido tumoral realizada en un Laboratorio Clínico Modificaciones de mejora laboratorio certificado o equivalente
• Capacidad para tragar entrectinib intacto, sin masticar, triturar o abrir las cápsulas

Criterios de inclusión específicos de la cohorte A3:

• Positividad de fusión RET documentada mediante un resultado elegible de: prueba molecular multiplex centralizada de tejido tumoral en el laboratorio central designado por el Patrocinador según el Estudio BX43361 o resultados disponibles de una prueba de fusión RET local debidamente validada y preaprobada por el Patrocinador en tejido tumoral realizada en un Laboratorio Clínico Modificaciones de mejora laboratorio certificado o equivalente

Criterios de exclusión (todas las cohortes):

• Cualquier historial de NSCLC previo y/o cualquier historial de tratamiento previo para NSCLC (los pacientes deben tener un diagnóstico reciente de enfermedad en estadio III irresecable)
• Cualquier evidencia de enfermedad en estadio IV, incluidos, entre otros, los siguientes: derrame pleural, derrame pericárdico, metástasis cerebrales, antecedentes de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal, metástasis óseas, metástasis a distancia
• Si hay un derrame pleural, se deben cumplir los siguientes criterios para excluir una afectación maligna (enfermedad T4): cuando el líquido pleural es visible tanto en la tomografía computarizada como en la radiografía de tórax, se requiere una pleuracentesis para confirmar que el líquido pleural es citológicamente negativo; los participantes con derrames pleurales exudativos se excluyen independientemente de la citología; los participantes con derrames mínimos (es decir, no visibles en la radiografía de tórax) que son demasiado pequeños para extraerlos con seguridad son elegibles
• Se sabe que el NSCLC tiene una mutación conductora oncogénica conocida o probable en el gen EGFR, según lo identificado por las pruebas locales del sitio o las pruebas centrales del Patrocinador
• Enfermedad hepática, caracterizada por cualquiera de los siguientes: alteración de la función excretora (p. ej., hiperbilirrubinemia), función sintética u otras afecciones de enfermedad hepática descompensada, como coagulopatía, encefalopatía hepática, hipoalbuminemia, ascitis y hemorragia por várices esofágicas o infección viral o viral activa. autoinmune activa, alcohólica u otros tipos de hepatitis aguda
• Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positiva en la selección
• Los participantes que se sabe que son positivos para el anticuerpo (Ab) del virus de la hepatitis C (HCV) están excluidos con la siguiente excepción: los participantes que son positivos para HCV Ab pero son negativos para el ARN del HCV debido a un tratamiento previo o resolución natural son elegibles
• Infección por VIH: los participantes están excluidos si no están bien controlados según lo definido por el protocolo
• Tuberculosis activa conocida
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada de tórax de detección
• Neumonitis de grado >/= 2 por cCRT o sCRT previa
• Cualquier toxicidad no resuelta de Grado > 2 de cCRT o sCRT previos
• Cualquier trastorno gastrointestinal (GI) que pueda afectar la absorción de medicamentos orales, como el síndrome de malabsorción o el estado posterior a una resección intestinal mayor
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones: los participantes con antecedentes de hipotiroidismo autoinmune que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio; los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio
• Antecedentes de neoplasia maligna distinta del NSCLC en los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma de mama ductal in situ o cáncer de útero en estadio I
• Cualquier quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica u hormonal concurrente para el cáncer
• Procedimiento de cirugía mayor, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
• Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina-2) dentro de las 4 semanas o 5 semividas de eliminación del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final del tratamiento del estudio
• Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento con medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes antifactor de necrosis tumoral alfa) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de inmunosupresores sistémicos medicación durante el tratamiento del estudio, con las excepciones definidas por el protocolo
• Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-TIGIT, anti-PD-1 y anti-PD-L1
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Inscripción simultánea en otro estudio clínico, a menos que sea un estudio clínico observacional (no intervencionista) o el período de seguimiento de un estudio intervencionista
• Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del fármaco del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
• Cualquier evento adverso previo de grado >/= 3 mediado por el sistema inmunitario o cualquier evento adverso no resuelto de grado > 1 mediado por el sistema inmunitario mientras recibía cualquier agente de inmunoterapia anterior que no sean agentes de bloqueo del punto de control inmunitario

Criterios de exclusión específicos de la Cohorte A1:

• Presencia de enfermedad pulmonar intersticial clínicamente sintomática o neumonitis intersticial, incluida la neumonitis por radiación (es decir, que afecta las actividades de la vida diaria o requiere intervención terapéutica)
• NSCLC que se sabe que tiene una o más de las siguientes mutaciones puntuales de ALK, identificadas por pruebas locales en el sitio o pruebas centrales del patrocinador: I1171X (donde X es cualquier otro aminoácido), V1180L, G1202R
• Bradicardia sintomática
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable; los participantes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % deben estar en un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con inhibidores de ALK
• Antecedentes de hipersensibilidad a alectinib, durvalumab o alguno de sus excipientes
• Incapacidad para tragar el fármaco del estudio oral
• Problemas hereditarios conocidos de intolerancia a la galactosa, deficiencia congénita de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de alectinib o durvalumab

Criterios de exclusión específicos de la cohorte A2:

• Bradicardia sintomática
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o mayor de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable; los participantes con enfermedad de las arterias coronarias conocida, insuficiencia cardíaca congestiva que no cumpla con los criterios anteriores o fracción de eyección del ventrículo izquierdo < 50 % deben estar en un régimen médico estable optimizado según la opinión del médico tratante, en consulta con un cardiólogo si corresponde
• Fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor o igual al 50 % observada durante la selección para el estudio
• Antecedentes de intervalo QTc prolongado (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc > 450 ms en ECG realizados con al menos 24 horas de diferencia)
• Antecedentes de factores de riesgo adicionales para torsade de pointes (p. ej., antecedentes familiares de síndrome de QT largo)
• Antecedentes familiares o personales de trastornos óseos congénitos o alteraciones del metabolismo óseo
• Recuperación incompleta de cualquier cirugía antes del inicio del tratamiento del estudio que podría interferir con la determinación de la seguridad o eficacia del tratamiento.
• Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.
• Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Tratamiento previo con inhibidores de ROS1
• Antecedentes de hipersensibilidad a entrectinib, durvalumab y sus excipientes
• Toxicidades de grado >/= 3 debidas a cualquier tratamiento previo (p. ej., RT) (excluyendo la alopecia) que no han mostrado mejoría o no son estables y se considera que interfieren con el fármaco del estudio actual
• Problemas hereditarios conocidos de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa o galactosa
• Grado >/= 2 neuropatía periférica
• Embarazo o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio, dentro de los 35 días posteriores a la dosis final de entrectinib, o dentro de los 90 días posteriores a la dosis final de durvalumab

Criterios de exclusión específicos de la cohorte A3:

• El participante tiene una enfermedad cardiovascular significativa, como lo demuestra cualquiera de las siguientes condiciones: intervalo QT corregido mediante el uso de la fórmula de Fridericia (QTcF) > 480 ms; antecedentes de síndrome de QT prolongado o torsades de pointes; antecedentes familiares de síndrome de QT prolongado
• Fósforo sérico total > 5,5 mg/dl
• El participante tiene una enfermedad cardiovascular no controlada clínicamente significativa, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de grado III o IV según la clasificación de la Asociación del Corazón de Nueva York; infarto de miocardio o angina inestable en los últimos 6 meses, hipertensión no controlada o arritmias no controladas clínicamente significativas, incluidas bradiarritmias que pueden causar prolongación del intervalo QT (p. ej., bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado de tipo II)
• Tratamiento con un medicamento prohibido (es decir, inhibidores fuertes de CYP3A4, inductores fuertes de CYP3A4, glicoproteína P combinada e inhibidores fuertes de CYP3A4) o remedio a base de hierbas, dentro de las 2 semanas anteriores al inicio de la administración del fármaco del estudio
• Participante con una infección grave que requiera antibióticos intravenosos o sistémicos dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o cualquier infección activa que, en opinión del investigador, podría afectar la seguridad del paciente. En el contexto de una pandemia o epidemia, se debe considerar la detección de infecciones activas de acuerdo con las pautas locales o institucionales o las pautas aplicables (p. ej., NCCN, ESMO)
• El participante tiene una infección activa no controlada (viral, bacteriana o fúngica)
• Tratamiento previo con inhibidores de RET
• Antecedentes de hipersensibilidad a pralsetinib, durvalumab o alguno de sus excipientes
• Incapacidad para tragar el fármaco del estudio oral
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de las 2 semanas posteriores a la última dosis de pralsetinib o 3 meses después de la última dosis de durvalumab