Combinatie van Pembrolizumab en Cabozantinib bij patiënten met gevorderde sarcomen (PEMBROCABOSARC)

Inclusiecriteria:

1. Histologie: ongedifferentieerd pleomorf sarcoom (stratum 1), osteosarcoom (stratum 2) of Ewing-sarcoom (stratum 3),
2. Gevorderde niet-reseceerbare / gemetastaseerde ziekte,
3. Terugkerende ziekte of progressie na standaardtherapie,
4. Gedocumenteerde progressie volgens RECIST-criteria.
5. Weefsel hebben verstrekt van een tumorlaesie van < 3 maanden oud archiefweefselmonster verkregen op lokaal gevorderde ziekte, of metastasen zonder verdere behandeling sinds of van een nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie,
6. Niet meer van drie voorgaande lijnen van systemische therapie voor gevorderde ziekte,
7. Leeftijd ≥ 18 jaar,
8. Eastern Cooperative Oncology Group ≤ 1,
9. Meetbare ziekte volgens RECIST v1.1 buiten elk eerder bestraald veld. Ten minste één ziekteplaats moet eendimensionaal ≥ 10 mm zijn,
10. Levensverwachting > 3 maanden,
11. Deelnemer moet een gevorderde ziekte hebben en mag geen kandidaat zijn voor een ander goedgekeurd therapeutisch regime waarvan bekend is dat het significant klinisch voordeel oplevert op basis van het oordeel van de onderzoeker,
12. Geen symptomatische ziekte van het centrale zenuwstelsel,
13. Geen chronisch gebruik van glucocorticoïden.
14. Adequate hematologische, nier-, metabolische en leverfunctie,
15. Geen eerdere of gelijktijdige kwaadaardige ziekte gediagnosticeerd of behandeld in de afgelopen 2 jaar, behalve adequaat behandeld in situ carcinoom van de cervix, basaal of plaveiselcelcarcinoom of in situ transitioneel blaascelcarcinoom,
16. Ten minste drie weken sinds de laatste chemotherapie, immunotherapie en twee weken voor elke andere farmacologische behandeling en/of radiotherapie,
17. Herstel tot graad ≤ 1 van elke bijwerking afgeleid van eerdere behandeling (exclusief alopecia van elke graad, niet-pijnlijke perifere neuropathie graad ≤ 2 en hormoongerelateerde graad ≤ 2 waarvoor behandeling of hormoonvervanging nodig is) (volgens NCI-CTCAE , versie 5.0). Voor patiënten die eerder met radiotherapie zijn behandeld, moeten ze hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad,
18. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Zowel vrouwen als mannen moeten ermee instemmen om 2 medisch aanvaardbare anticonceptiemethoden te gebruiken gedurende de behandelingsperiode en gedurende 6 maanden na stopzetting van de behandeling. Onderwerpen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet ≥ 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie,
19. Vrijwillige ondertekende en gedateerde schriftelijke geïnformeerde toestemmingen voorafgaand aan een specifieke studieprocedure,
20. Patiënten met een sociale zekerheid in overeenstemming met de Franse wet.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere behandeling met Pembrolizumab of Cabozantinib,
2. Eerder is behandeld met een anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 of anti-Cytotoxisch T-lymfocyt-geassocieerd antigeen-4 (CTLA-4) antilichaam (inclusief ipilimumabor ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of checkpointroutes),
3. Bewijs van progressieve of symptomatische centrale zenuwstelsel of leptomeningeale metastasen,
4. Mannen of vrouwen in de vruchtbare leeftijd die geen effectieve anticonceptiemethode gebruiken; vrouwen die zwanger zijn of borstvoeding geven, mannen of vrouwen die van plan zijn zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling,
5. Deelname aan een studie met een medische of therapeutische ingreep in de laatste 21 dagen,
6. Eerdere inschrijving in de huidige studie,
7. Patiënt niet in staat om de onderzoeksprocedures te volgen en na te leven vanwege geografische, familiale, sociale of psychologische redenen,
8. Patiënt kan niet slikken,
9. Bekende overgevoeligheid voor een betrokken onderzoeksgeneesmiddel of voor de formuleringscomponenten,
10. Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Substitutietherapie wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
11. Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling,
12. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, voorgeschiedenis van niet-infectieuze pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige pneumonitis/interstitiële longziekte, door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis, organiserende pneumonie of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van CT-thorax. Geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan,
13. Heeft een bekende voorgeschiedenis van Hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief Hepatitis C virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] wordt gedetecteerd) infectie.
14. Heeft een bekende voorgeschiedenis van HIV-infectie en/of actieve tuberculose (Bacillus Tuberculosis),
15. Behandeling met anticoagulantia zoals anti-vitamine K, trombine of factor Xa-remmers, of plaatjesaggregatieremmers (bijv. clopidogrel),
16. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of solide orgaantransplantatie,
17. Heeft een actieve infectie die systemische behandeling vereist bij aanvang van het onderzoek,
18. De proefpersoon heeft een gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms binnen 28 dagen vóór de behandeling. Opmerking: als wordt vastgesteld dat de initiële QTcF > 500 ms is, moeten er twee extra ECG's worden gemaakt met een tussenpoos van ten minste 3 minuten. Als het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF ≤ 500 ms is, komt de proefpersoon in dit opzicht in aanmerking,
19. De patiënt heeft chronische gelijktijdige behandeling met sterke CYP3A4-inductoren nodig
20. De proefpersoon heeft een van de volgende symptomen ervaren: Klinisch significante gastro-intestinale bloeding binnen 6 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling Bloedspuwing van ≥ 2,5 ml rood bloed binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling Alle andere tekenen die wijzen op pulmonale bloeding binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, De proefpersoon heeft radiografisch bewijs van caviterende longlaesie(s), De proefpersoon heeft een tumor die in contact staat met, binnendringt of omhult met, een van de belangrijkste bloedvaten, of De proefpersoon heeft aanwijzingen dat een tumor de maagdarmkanaal, of enig bewijs van endotracheale of endobronchiale tumor binnen 28 dagen vóór de eerste dosis cabozantinib.
21. De proefpersoon heeft een ongecontroleerde, significante bijkomende of recente ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen die volledig worden beschreven in het onderzoeksprotocol: Cardiovasculaire aandoeningen, Maagdarmstelselaandoeningen, met name die geassocieerd met een hoog risico op perforatie of fistelvorming, Andere geassocieerde aandoeningen met een hoog risico op fistelvorming inclusief plaatsing van een PEG-sonde binnen 3 maanden vóór de eerste dosis van de studietherapie,
22. Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen dode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
23. Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen beïnvloeden, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of het niet in het belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.
24. De proefpersoon is van plan een orale chirurgie/invasieve tandheelkundige ingreep te ondergaan binnen de geplande duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot en met 3 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling, of heeft een dergelijke procedure ondergaan binnen 3 maanden na de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.