Combinação de Pembrolizumabe e Cabozantinibe em Pacientes com Sarcomas Avançados (PEMBROCABOSARC)

Critério de inclusão:

1. Histologia: sarcoma pleomórfico indiferenciado (estrato 1), osteossarcoma (estrato 2) ou sarcoma de Ewing (estrato 3),
2. Doença avançada não ressecável/metastática,
3. Doença recorrente ou progressão após terapia padrão,
4. Progressão documentada de acordo com os critérios RECIST.
5. Forneceram tecido de uma lesão tumoral de < 3 meses de idade, amostra de tecido de arquivo obtida em doença localmente avançada ou metástase sem tratamento subsequente desde ou de um núcleo recém-obtido ou biópsia excisional,
6. Não mais de três linhas anteriores de terapia sistêmica para doença avançada,
7. Idade ≥ 18 anos,
8. Grupo Cooperativo de Oncologia do Leste ≤ 1,
9. Doença mensurável de acordo com RECIST v1.1 fora de qualquer campo previamente irradiado. Pelo menos um local da doença deve ser unidimensional ≥ 10 mm,
10. Expectativa de vida > 3 meses,
11. O participante deve ter doença avançada e não deve ser candidato a outro regime terapêutico aprovado conhecido por fornecer benefício clínico significativo com base no julgamento do investigador,
12. Sem doença sintomática do sistema nervoso central,
13. Sem uso crônico de glicocorticóides.
14. Função hematológica, renal, metabólica e hepática adequadas,
15. Nenhuma doença maligna prévia ou concomitante diagnosticada ou tratada nos últimos 2 anos, exceto para carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de células basais ou escamosas da pele ou carcinoma de células transicionais in situ da bexiga,
16. Pelo menos três semanas desde a última quimioterapia, imunoterapia e duas semanas para qualquer outro tratamento farmacológico e/ou radioterapia,
17. Recuperação para grau ≤ 1 de qualquer evento adverso (EA) derivado de tratamento anterior (excluindo alopecia de qualquer grau, neuropatia periférica não dolorosa grau ≤ 2 e grau relacionado ao sistema endócrino ≤ 2 requerendo tratamento ou reposição hormonal) (de acordo com NCI-CTCAE , versão 5.0). Para pacientes previamente tratados por radioterapia, eles devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação,
18. Mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 72 horas antes de receber a primeira dose da medicação do estudo. Tanto mulheres quanto homens devem concordar em usar 2 métodos contraceptivos medicamente aceitáveis ​​durante o período de tratamento e por 6 meses após a descontinuação do tratamento. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres de menstruação por ≥ 1 ano,
19. Consentimento informado voluntário assinado e datado antes de qualquer procedimento de estudo específico,
20. Pacientes com seguro social de acordo com a lei francesa.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com Pembrolizumab ou Cabozantinib,
2. Recebeu terapia anterior com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 ou anti-antígeno 4 associado a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) (incluindo ipilimumabor qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint),
3. Evidência de sistema nervoso central progressivo ou sintomático ou metástases leptomeníngeas,
4. Homens ou mulheres com potencial para engravidar que não estejam usando um método contraceptivo eficaz; mulheres grávidas ou amamentando, homens ou mulheres que planejam conceber ou ter filhos dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 120 dias após a última dose do tratamento do estudo,
5. Participação em estudo envolvendo intervenção médica ou terapêutica nos últimos 21 dias,
6. Inscrição prévia no presente estudo,
7. Paciente incapaz de seguir e cumprir os procedimentos do estudo por qualquer motivo geográfico, familiar, social ou psicológico,
8. Paciente incapaz de engolir,
9. Hipersensibilidade conhecida a qualquer medicamento do estudo envolvido ou de seus componentes de formulação,
10. Tem uma doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (ou seja, com o uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
11. Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do tratamento experimental,
12. História de fibrose pulmonar idiopática, história de pneumonite não infecciosa que necessitou de esteróides, pneumonite atual/doença pulmonar intersticial, pneumonite induzida por drogas, pneumonia em organização ou evidência de pneumonite ativa na triagem de tomografia computadorizada do tórax. Histórico de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitido,
13. Tem uma história conhecida de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida do vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).
14. Tem um histórico conhecido de infecção por HIV e/ou de tuberculose ativa (Bacillus Tuberculosis),
15. Tratamento com anticoagulantes, como anti-vitamina K, trombina ou inibidores do fator Xa, ou agentes antiplaquetários (por exemplo, clopidogrel),
16. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante de órgão sólido,
17. Tem uma infecção ativa que requer tratamento sistêmico na entrada do estudo,
18. O sujeito tem um intervalo QT corrigido calculado pela fórmula de Fridericia (QTcF) > 500 ms dentro de 28 dias antes do tratamento. Observação: se o QTcF inicial for > 500 ms, dois ECGs adicionais separados por pelo menos 3 minutos devem ser realizados. Se a média desses três resultados consecutivos para QTcF for ≤ 500 ms, o sujeito atende à elegibilidade a esse respeito,
19. O sujeito requer tratamento concomitante crônico de fortes indutores de CYP3A4
20. O sujeito experimentou qualquer um dos seguintes: Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, Hemoptise de ≥ 2,5 mL de sangue vermelho dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, Quaisquer outros sinais indicativos de doença pulmonar hemorragia dentro de 3 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo, O sujeito tem evidência radiográfica de lesão(ões) pulmonar(es) cavitada(s), O sujeito tem tumor em contato com, invadindo ou encerrando quaisquer vasos sanguíneos principais, ou O sujeito tem evidência de tumor invadindo o trato GI, ou qualquer evidência de tumor endotraqueal ou endobrônquico dentro de 28 dias antes da primeira dose de cabozantinibe.
21. O sujeito tem doença intercorrente ou recente não controlada, significativa, incluindo, entre outras, as seguintes condições que estão totalmente descritas no protocolo do estudo: Distúrbios cardiovasculares, Distúrbios gastrointestinais, particularmente aqueles associados a alto risco de perfuração ou formação de fístula, Outros distúrbios associados com alto risco de formação de fístula, incluindo colocação de tubo PEG dentro de 3 meses antes da primeira dose da terapia do estudo,
22. Recebeu uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo. Exemplos de vacinas vivas incluem, entre outras, as seguintes: sarampo, caxumba, rubéola, varicela/zoster (catapora), febre amarela, raiva, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vacina contra febre tifóide. Nota: As vacinas contra influenza sazonal para injeção geralmente são vacinas de vírus mortos e são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist®) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas.
23. Tem um histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
24. O sujeito está planejando fazer uma cirurgia oral/procedimento odontológico invasivo dentro da duração projetada do estudo, começando com a visita de triagem até 3 meses após a última dose do tratamento do estudo ou teve tal procedimento dentro de 3 meses da primeira dose do tratamento do estudo.