A pembrolizumab és a kabozantinib kombinációja előrehaladott szarkómában szenvedő betegeknél (PEMBROCABOSARC)

Bevételi kritériumok:

1. Szövettan: differenciálatlan pleomorf szarkóma (1. réteg), osteosarcoma (2. réteg) vagy Ewing-szarkóma (3. réteg),
2. Előrehaladott, nem reszekálható/áttétes betegség,
3. visszatérő betegség vagy progresszió standard terápia után,
4. Dokumentált progresszió a RECIST kritériumok szerint.
5. 3 hónapnál fiatalabb, lokálisan előrehaladott betegségből vagy áttétből származó, utólagos kezelés nélküli áttétből származó szövetet szolgáltattak egy újonnan kapott mag- vagy kivágási biopsziából,
6. Nincs több az előrehaladott betegségek szisztémás terápiájának három korábbi vonalából,
7. Életkor ≥ 18 év,
8. Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport ≤ 1,
9. A RECIST v1.1 szerint mérhető betegség bármely korábban besugárzott területen kívül. Legalább egy betegség helyének egydimenziósnak ≥ 10 mm-nek kell lennie,
10. Várható élettartam > 3 hónap,
11. A résztvevőnek előrehaladott betegségben kell szenvednie, és nem lehet jelölt más jóváhagyott terápiás kezelésre, amelyről ismert, hogy a vizsgáló megítélése alapján jelentős klinikai előnyökkel jár,
12. nincs tüneti központi idegrendszeri betegség,
13. A glükokortikoidok krónikus alkalmazása tilos.
14. Megfelelő hematológiai, vese-, anyagcsere- és májfunkció,
15. Nem volt korábban vagy egyidejűleg diagnosztizált vagy kezelt rosszindulatú betegség az elmúlt 2 évben, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot, bazális vagy laphámsejtes karcinómát, vagy in situ átmeneti hólyagsejtes karcinómát,
16. Legalább három hét az utolsó kemoterápia, immunterápia óta és két hét minden egyéb gyógyszeres kezelés és/vagy sugárterápia esetén,
17. ≤ 1-es fokozatú felépülés bármely korábbi kezelésből származó nemkívánatos eseményből (kivéve bármilyen fokú alopecia, ≤ 2-es fokozatú nem fájdalmas perifériás neuropátia és kezelést vagy hormonpótlást igénylő ≤ 2-es fokozatú endokrin eredetű neuropátia) (az NCI-CTCAE szerint) , 5.0 verzió). A korábban sugárterápiával kezelt betegeknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem volt szükségük kortikoszteroidokra, és nem volt sugárfertőzésük,
18. A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. A nőknek és a férfiaknak egyaránt meg kell állapodniuk abban, hogy 2 orvosilag elfogadható fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a kezelés teljes időtartama alatt és a kezelés abbahagyását követő 6 hónapig. Fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes,
19. Önkéntes aláírt és keltezett írásos, tájékozott hozzájárulások bármely konkrét vizsgálati eljárás előtt,
20. A francia törvénynek megfelelő társadalombiztosítással rendelkező betegek.

Kizárási kritériumok:

1. Korábbi pembrolizumab vagy kabozantinib kezelés,
2. Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2, anti-CD137 vagy anti-citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén-4 (CTLA-4) antitesttel (beleértve az ipilimumabort más ellenanyag vagy gyógyszer, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg),
3. Progresszív vagy tünetekkel járó központi idegrendszeri vagy leptomeningeális metasztázisok bizonyítéka,
4. Fogamzóképes korú férfiak vagy nők, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlási módszert; terhes vagy szoptató nők, férfiak vagy nők, akik teherbe esést vagy gyermeknemzést terveznek a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 120 napig,
5. orvosi vagy terápiás beavatkozást magában foglaló vizsgálatban való részvétel az elmúlt 21 napban,
6. Korábbi beiratkozás a jelen tanulmányba,
7. a beteg, aki nem tudja követni és betartani a vizsgálati eljárásokat földrajzi, családi, szociális vagy pszichológiai okok miatt,
8. A beteg nem tud nyelni,
9. ismert túlérzékenység bármely érintett vizsgálati gyógyszerrel vagy annak összetételének összetevőivel szemben,
10. Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia nem tekinthető a szisztémás kezelés formájának, és megengedett.
11. Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid kezelésben vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelésben részesül a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül,
12. Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szteroidot igénylő nem fertőző tüdőgyulladás, jelenlegi tüdőgyulladás/intersticiális tüdőbetegség, gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás, tüdőgyulladás szervezése vagy aktív tüdőgyulladás jelei a szűrő mellkasi CT-vizsgálaton. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett,
13. Ismert Hepatitis B (definíció szerint Hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy ismert aktív Hepatitis C vírus (definíció szerint HCV RNS [minőségi] kimutatható) fertőzése volt.
14. Ismert HIV-fertőzése és/vagy aktív tbc-je (Bacillus Tuberculosis),
15. Antikoagulánsokkal, például anti-K-vitaminnal, trombinnal vagy Xa-faktor inhibitorokkal, vagy vérlemezke-gátló szerekkel (például klopidogrél) végzett kezelés,
16. Korábbi allogén csontvelő- vagy szilárd szervátültetés,
17. aktív fertőzése van, amely szisztémás kezelést igényel a vizsgálatba való belépéskor,
18. Az alanynak a Fridericia képlettel (QTcF) számított korrigált QT-intervalluma > 500 ms a kezelés előtti 28 napon belül. Megjegyzés: ha a kezdeti QTcF > 500 ms, akkor két további EKG-t kell végezni legalább 3 percnyi távolságban. Ha a QTcF három egymást követő eredményének átlaga ≤ 500 ms, az alany e tekintetben megfelel a jogosultságnak,
19. Az alanynak erős CYP3A4 induktorok krónikus egyidejű kezelésére van szüksége
20. Az alany a következők bármelyikét tapasztalta: Klinikailag szignifikáns gyomor-bélrendszeri vérzés a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 hónapon belül, ≥ 2,5 ml vörösvér vérzése a vizsgálati kezelés első adagja előtti 3 hónapon belül, Bármilyen egyéb tüdőgyulladásra utaló tünet vérzés a vizsgálati kezelés első adagját megelőző 3 hónapon belül, az alanynak radiográfiai bizonyítéka van üreges tüdőlézió(k)ra, az alanynak daganata van, amely érintkezésbe került bármely nagyobb vérerrel, behatol vagy beburkolja, vagy az alanynak bizonyítéka van arra, hogy a daganat behatolt a gyomor-bél traktus, vagy az endotracheális vagy endobronchiális daganat bármely bizonyítéka a kabozantinib első adagja előtt 28 napon belül.
21. Az alany kontrollálatlan, jelentős interkurrens vagy közelmúltbeli betegségben szenved, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő, a vizsgálati protokollban részletesen leírt állapotokat: szív- és érrendszeri rendellenességek, emésztőrendszeri rendellenességek, különösen azok, amelyek a perforáció vagy a sipolyképződés magas kockázatával járnak, egyéb kapcsolódó rendellenességek nagy a sipolyképződés kockázata, beleértve a PEG-cső behelyezését a vizsgálati terápia első dózisát megelőző 3 hónapon belül,
22. Élő vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. Megjegyzés: A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
23. Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét a részvételhez, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.
24. Az alany szájsebészeti/invazív fogászati ​​beavatkozást tervez a vizsgálat tervezett időtartamán belül, a szűrővizsgálattól kezdve a vizsgálati kezelés utolsó adagját követő 3 hónapon belül, vagy a vizsgálati kezelés első adagját követő 3 hónapon belül volt ilyen beavatkozáson.